CDK9抑制剂如何接上RAS耐药这道缺口

2026 年 9 月 25—28 日，AACR 胰腺癌大会上，SELLAS 与威斯康星大学报告了一组来自患者来源类器官的临床前数据：在一株 MYC 扩增、对 daraxonrasib（已获批 RAS(ON) 抑制剂）耐药的胰腺导管腺癌类器官里，高选择性 CDK9 抑制剂 SLS009（tambiciclib）单药诱导的凋亡达 17.9%，而 daraxonrasib 只有 2.8%；两者联用，凋亡升到 36.5%、坏死达 30.6%。该研究结果指向一个当下最实际的问题：当 RAS 抑制剂把胰腺癌的生存翻了一倍，下一个空白——耐药——由谁来补？

一款“被中国授权出去”的 CDK9 抑制剂

SLS009 是一个高选择性的 CDK9 小分子抑制剂，原研代号 GFH009，来自上海劲方医药，SELLAS 持有其在大中华区以外的全球权益。它并非“新面孔”：在血液瘤里已积累早期读数——联合阿扎胞苷/维奈克拉治疗维奈克拉耐药的 R/R AML-MR，总缓解率 46%；联合泽布替尼治疗 R/R DLBCL，客观缓解率 67%（其中一例 CR 患者同时携带 MYC 扩增与 TP53 突变）。

SLS009在SELLAS管线中的进展

真正值得注意的，是它“跨界”到了实体瘤最硬的骨头——胰腺癌的 RAS 耐药。

SLS009 打的不是 RAS，是“转录的刹车”

CDK9 是正性转录延伸因子 P-TEFb 的激酶组分，负责磷酸化 RNA 聚合酶 II 的 CTD（Ser2），是转录能否“跑完全程”的总开关。

它的下游，恰好是一批半衰期极短的蛋白：抗凋亡的 MCL-1、促增殖的 MYC。这类蛋白没有储备、靠持续转录“现做现用”。抑制 CDK9，等于直接掐断它们的供给线——这也是 SLS009 能在 AML 里克服维奈克拉（依赖 MCL-1）耐药的底层逻辑。

把它放到胰腺癌的语境里，逻辑就闭合了：多篇研究显示，PDAC 对 daraxonrasib 的获得性耐药，主流路径正是 MYC 扩增与 RAS 通路再激活。RAS 抑制剂是“从上游关门”，CDK9 抑制剂是“从下游断电”——一个堵住信号，一个拆掉信号要驱动的执行蛋白。上游关门、下游断电，组合才成立。

数据现场：17.9% vs 2.8%

MYC 扩增的 daraxonrasib 耐药 PDAC 类器官中，SLS009 单药凋亡 17.9%（对照 daraxonrasib 2.8%）；联合 daraxonrasib 后凋亡 36.5%、坏死 30.6%；与 BET 抑制剂 ZEN3694 联用则协同抑制 MYC 转录。

17.9%/36.5% 是体外、单株类器官的临床前数据，SLS009 在 PDAC 尚无临床疗效读出。它证明的是“机制与逻辑成立、值得向前推进”，而不是“已经能常规开处方”。此外，CDK9 抑制剂的骨髓抑制与胃肠道毒性、以及与 RAS 抑制剂叠加的安全性，都仍需前瞻队列评估。

赛道全景：补上“RAS 耐药”这块拼图，有几条路

方向	代表分子 / 手段	打击点	当前阶段
下游转录 / 抗凋亡	SLS009（CDK9）、ZEN3694（BET）	MYC、MCL-1 转录供给	临床前（PDAC）；血液瘤已有 II 期
上游 RTK 再激活	trametinib（MEK）等	EGFR → RAS 野生型再激活	病例验证，待前瞻
旁路通路	PI3K / MAPK 抑制剂	耐药克隆的旁路信号	临床前组合概念
换用更特异 RAS(ON)	zoldonrasib（G12D 选择性）	突变选择性 RAS	临床前组合
标志物定义	单细胞 / ctDNA 动态	谁是真耐药、靠什么耐药	研究中

daraxonrasib 的耐药里几乎没有二次 KRAS 突变（不同于 G12C 抑制剂），而是以 MYC 扩增、RAS 通路再激活为主。这意味着“补刀”的部位不在 RAS 本身，而在它的下游执行层与旁路——这正是 CDK9、BET、MEK 等角色登场的空间。

真正的瓶颈，可能不在药，而在“患者选择”

这个领域的难点，正从“有没有药”转向“怎么找到该用这些药的人”。

第一，耐药机制是分层的。同样是对 daraxonrasib 进展，G12D 靠保留自身 GTP 信号、G12R 靠上游 EGFR/RAS 野生型再激活，两条路的“补刀方案”完全不同。

第二，缺乏前瞻性标志物定义。“MYC 扩增就该上 CDK9 抑制剂”目前还只是体外与机制的合理推测，尚未在前瞻试验里被验证。

第三，体外预测的迁移存在边界。免疫微环境、基质、药物暴露曲线，都会让“盘中敏感”与“体内敏感”出现偏差。

类器官的用武之地：把“说不清的耐药”，变成“试得出来的答案”

这两项工作有一个共同的主角——患者来源的功能性模型，且它站的位置很关键：

• 定义耐药机制：在 PDO 上长期、梯次加药，富集并刻画耐药克隆，回答“是 RAS 二次突变、RTK 旁路，还是 MYC 驱动”；

 • 组合药敏筛选：一次铺开 CDK9 × RAS(ON) × BET × MEK 的多臂矩阵，直接读出“哪种组合能重新压住耐药株”——这正是 17.9% 与 36.5% 的来源；

 • 临床决策验证：那位患者从“体外敏感”走到“第六线用药”，靠的正是功能性药敏把“说不清的耐药”变成“试得出来的答案”；而 PDOX（类器官异种移植）可在体内再做一次确认，形成“体外筛选—体内确认”的闭环；

 • 标志物发现：在类器官里锚定 MYC / MCL-1 依赖，为下一次前瞻试验提供入组标准。

对一款刚把胰腺癌生存翻倍、却也必然走向耐药的新药而言，临床最实际的提问永远不会是“它多好”，而是“谁真受益、谁很快耐药、耐药后换什么”。类器官能提供的，恰恰是这一层功能性、动态的回答。

参考资料

1. https://www.aacr.org/meeting/aacr-conference-on-pancreatic-cancer/.
2. https://ir.sellaslifesciences.com/news/News-Details/2026/SELLAS-Life-Sciences-Presents-Preclinical-Data-Demonstrating-SLS009-Activity-in-Pancreatic-Cancer-Models-at-the-2026-AACR-Conference-on-Pancreatic-Cancer/default.aspx.