一枚 β-catenin 抑制剂，把奥希替尼的完全缓解率从 1% 拉到了 16%

2026 年 9 月 22 日，Iterion Therapeutics 公布了一项由俄亥俄州立大学综合癌症中心主导的 Phase 1b 研究更新数据 (NCT04780568)：在奥希替尼基础上加用其 Wnt/β-catenin 通路抑制剂 tegavivint，19 例可评估的一线转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者中，客观缓解率（ORR）达 79%，完全缓解率 16%（3 例），剂量递增队列的中位无进展生存期（mPFS）19.9 个月、中位总生存期（mOS）48.8 个月，且未出现剂量限制性毒性（DLT）。

◆ 1% 与 16%

奥希替尼是 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗，全球用过它的患者数以百万计。可它有一个尴尬的数字：*单药治疗下，影像学上的完全缓解（CR）率大约只有 1%——绝大多数患者能看到肿瘤缩小，却极少“亲眼看到它消失”。

19 例、单臂、单中心，统计学上的数字需要保持谨慎，但它指向一个正在被重新审视的问题：一线靶向治疗真正的瓶颈，可能不在“耐药突变”，而在“耐药之前”。

◆ “耐药”之前，还有一群“持留”细胞

传统叙事里，EGFR-TKI 的失败被归结于两类事件：T790M、C797S 这类靶点内突变，或 MET 扩增、组织学转化这类旁路激活。它们都发生在“细胞重新开始疯长”之后。

但在突变出现之前，还存在一个被长期忽视的中间状态：一部分肿瘤细胞在药物压力下并没有死，也没有疯狂增殖，而是低速循环、进入休眠样的“持留”状态。这类细胞被称为药物耐受持留细胞（drug-tolerant persister, DTP）。它们不携带耐药突变，IC50 也没变，却能在治疗中活下来；一旦药物撤离或新的突变出现，就重新成为复发的“火种”。

Iterion 在新闻稿中引用 CEO Rahul Aras 的话：“这些早期临床证据支持 tegavivint 差异化的作用机制，以及它应对靶向治疗一个根本局限——药物耐受肿瘤细胞的持续存在——的潜力”。换句话说，这场仗瞄准的不是“已经变强的敌人”，而是“冬眠等机会的敌人”。

◆ 机制：tegavivint 打的不是 EGFR，也不是 β-catenin 本身

要理解这个组合，先要理解“持留”是怎么发生的。

临床前研究提示：EGFR 突变 NSCLC 细胞进入持留状态，依赖 β-catenin 转录活性升高；在移植瘤模型中，EGFR-TKI 联合 β-catenin 通路抑制，能同时改善缓解的深度与持续时间。β-catenin 本是 Wnt 通路的核心转录共激活因子，异常激活时会把一批促增殖、抗凋亡的靶基因（如 c-MYC、cyclin D1）的音量拧大——它正是持留细胞赖以“续命”的开关。

tegavivint的巧妙之处在于，它既不直接抑制 EGFR，也不直接结合 β-catenin。它靶向的是 TBL1（transducin β-like 1）——NCoR/SMRT 转录共抑制复合体的一个组分。通过结合 TBL1，tegavivint 拆散了 TBL1 与 β-catenin 的相互作用，促使 β-catenin 被降解、其转录输出被关闭。这是一种“下游釜底抽薪”：不去抢上游信号，而是拆掉持留细胞赖以维持的转录支架。

值得注意的是，这项研究里唯一一名携带 Wnt 通路激活突变的患者，恰好取得了完全缓解——虽然只是单例、无法下结论，但它与“β-catenin 是机制枢纽”的假设方向一致，也为未来的生物标志物选择留下了一个线索。

◆ 赛道全景：想“清除残留”，有哪些打法

“在耐药突变出现前就清掉持留细胞”，正在成为一线靶向治疗的新赛道。不同团队选择的切入点并不相同：

打法	靶点/机制	代表	阶段与看点
Wnt/β-catenin	破坏 TBL1–β-catenin，关闭持留转录程序	tegavivint + 奥希替尼	Phase 1b，一线，ORR 79%
YAP/TEAD	阻断相分离驱动的转录共激活	ET825(临床前)；VT3989、IAG933等在间皮瘤进入临床	间皮瘤已有人体概念验证；EGFR突变耐药的研究进行中(参考本公众号9月18日文章)
AXL / EMT	抑制间质化与持留存活信号	多款 AXL 抑制剂	联合 TKI，疗效幅度有限
表观遗传	调控染色质状态、逼出持留细胞	KDM 抑制剂、BET 抑制剂	早期，毒性平衡是难点
凋亡通路	解除 BCL-xL/BCL-2 抗凋亡屏障	多款 BH3 模拟物	血液毒性限制联合剂量
表型筛选	不预设靶点，直接找“杀持留”的分子	类器官/高内涵筛选	发现端活跃，临床验证稀缺

tegavivint 之所以显得突出，是因为在“持留细胞”这条赛道上，能拿出可读临床数据的方案其实很少——多数还停留在细胞与动物模型。它的看点不是“更强的杀手”，而是“一个更聪明的时机”：在持留细胞还没变成耐药克隆之前下手。

◆ 本研究是 Phase 1b，不是终点

第一，样本量小、单臂、单中心。19 例、无随机对照，“与奥希替尼历史数据比较”本身存在人群差异，ORR 79% 与 CR 16% 需要更大规模的随机试验去证伪或坐实。新闻稿也明确，中位 OS 48.8 个月时“仅发生 6 例事件”，随访仍在早期。

第二，给药方式并不“优雅”。按公开方案，tegavivint 为静脉给药、每周期第 1/8/15/22 天输注约 4 小时，连续 4 个周期后转入奥希替尼单药维持。相比全口服方案，这会给患者带来额外的输注负担。

第三，持留细胞的生物标志物尚未落地。目前只有“Wnt 通路激活突变”这一个单例线索。谁最可能获益、用什么东西筛选，都还没有答案。这也正是为什么，一笔 CR 从 1% 到 16% 的账，现在还只能算作“值得继续下注”，而不是“已经赢定”。

◆ 类器官的用武之地

持留细胞研究最棘手的一点在于：它几乎无法在传统 2D 细胞系里被稳定复现。贴壁单克隆在药物压力下的存活行为，与真实肿瘤中缓慢循环、依赖微环境与克隆异质性的持留群体，相去甚远。

这正是患者来源类器官（PDO）的价值区间。围绕“清除持留”，PDO 至少能做三件事：

一是持留状态的建模。让 EGFR 突变 PDO 在奥希替尼压力下长期培养，富集那些“没死也没长”的持留细胞，再检测其 β-catenin 转录活性是否升高——把“持留依赖 Wnt”这个假设，从细胞系挪到更接近患者的结构里验证。

二是联合方案的矩阵筛选。在同一批患者类器官上，铺开单药、奥希替尼+tegavivint 的剂量-顺序矩阵，读出“深度缓解”与“持留清除”两个不同终点，回答“先加还是后加、加到什么剂量”这类临床最想知道、却最难在人体早期试验里穷举的问题。

三是生物标志物的前瞻性锚定。用类器官面板去比较“Wnt 激活突变阳性 vs 阴性”的应答差异，为那个“单例 CR”的线索提供一组可复现的旁证，帮助把“谁该用这个组合”的问号，往前提一步。

这些实验不替代临床试验，但能在组合走向更多患者之前，先替临床把最贵的那些试错成本省下来。

结语

tegavivint 的这份早期答卷，真正有意思的地方不在于 79% 这个数字本身，而在于它把一个问题重新定义了：一线靶向治疗的对手，也许从来就不是“耐药”，而是“没被杀死的那口气”。谁能在突变出现之前先清掉持留细胞，谁就可能把“缓解”真正推向“治愈”的边缘。这条路才刚刚亮出一角，值得安静地看下去。

参考文献

1. https://www.prnewswire.com/news-releases/iterion-therapeutics-announces-promising-phase-1b-data-for-tegavivint-in-combination-with-osimertinib-in-first-line-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-302885602.html.
2. Memmott RM, Gheeya JS, Wei L, et al. A phase Ib study of osimertinib and tegavivint as first-line therapy in patients with metastatic EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):8648.