首个由中国药企研发、在头对头III期中击败T-DM1的HER2 ADC
过去十年，在抗体偶联药物（ADC）的设计圈里，药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）成了一条隐形军备竞赛的跑道——从 2 到 4，从 4 到 8，谁装得多，谁看上去更“猛”。
2026 年 9 月 11 日，Journal of Clinical Oncology在线发表了科伦博泰的 HER2 靶向 ADC 博度曲妥珠单抗（trastuzumab botidotin，A166，商品名舒泰莱®）对比恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的 III 期研究全文。
这份答卷里，最反常识的一行数字是：A166 的 DAR 只有 2。而它的战绩是：中位无进展生存期（PFS）11.1 个月对 4.4 个月，风险比（HR）0.39（95% CI 0.30–0.51，P<0.0001）。
A166是一个被 NMPA 于 2025 年 10 月批准上市的药物，也是继德曲妥珠单抗（T-DXd）之后，首个由中国药企研发、并在头对头III期中击败T-DM1的HER2 ADC 药物。而它赢的方式，恰恰是把“弹药装得多”这条常识反过来写。
365 例头对头临床试验结果
研究设计不复杂：入组 365 例 HER2 阳性、不可切除或转移性乳腺癌患者，按 1:1 随机，接受 A166（4.8 mg/kg，每 3 周一次）或 T-DM1（3.6 mg/kg，每 3 周一次），主要终点是盲态独立中心评估（BICR）的 PFS。入组时间跨度为 2023 年 7 月 18 日至 2024 年 4 月 26 日，共 57 家中国中心参与。
入组患者“经治到什么程度”，决定了这份数据的分量：
• 中位年龄 55 岁，73.4% 存在内脏转移；
• 53.4% 已经用过 ≥2 线抗 HER2 治疗；
• 55.9% 用过吡咯替尼（一种抗 HER2 小分子 TKI）。
| 终点 | A166（n≈182） | T-DM1（n≈183） |
|---|---|---|
| 中位 PFS（BICR） | 11.1 个月 | 4.4 个月 |
| HR（95% CI） | 0.39（0.30–0.51），P<0.0001 | — |
| 客观缓解率（ORR，BICR） | 76.9% | 53.0% |
| 中位缓解持续时间（mDOR） | 12.2 个月 | 5.7 个月 |
| 中位总生存（OS） | 未成熟；HR 0.62（0.38–1.03） | — |
| ≥3 级治疗中出现不良事件（TEAE） | 69.8% | 63.7% |
| 因 TEAE 永久停药 | 1.1% | 3.8% |
（数据截至 2025 年 4 月 26 日，中位随访 14.9 个月）
其一，PFS 的优势在各亚组里是一致的。用过 1 线抗 HER2 的患者 HR 0.36，用过 ≥2 线的 HR 0.39——意味着它并不是靠“挑了一群更好治的人”赢的。
其二，缓解持续时间翻了一倍多。12.2 个月对 5.7 个月。ORR 的差距（76.9% 对 53.0%）已经不小，但真正决定“这段缓解能撑多久”的是 DOR——从 5.7 到 12.2，这是量级差别。
其三，OS 还不能下结论。HR 0.62，但 95% 置信区间是 0.38–1.03，跨过了 1。数据未成熟，只能读作“有利趋势”，不能读作“确认的生存获益”。
机制：为什么把 DAR 降到 2，反而更强
A166 的分子设计：
抗体端：与曲妥珠单抗相同的氨基酸序列。这意味着它保留了 HER2 信号通路抑制与抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC）这两重“非毒素”机制——相当于除了弹头，抗体本身也在干活。
连接子端：稳定的缬氨酸-瓜氨酸可裂解连接子，位点特异偶联。这是关键的一环。这类连接子在血浆中足够稳定，只有在进入细胞、被溶酶体内的组织蛋白酶（尤其组织蛋白酶 B）剪切后才释放载荷，减少循环中的提前释放与全身暴露。
载荷端：Duostatin-5（Duo-5），一种单甲基奥瑞他汀 F（MMAF）衍生物。它是微管蛋白抑制剂，让肿瘤细胞阻滞在 G2/M 期，走向凋亡。与更常见的 MMAE 相比，MMAF 类载荷的细胞膜通透性更低——这一点同时带来了优势与代价：意味着“旁观者效应”相对有限。对 HER2 高表达、抗原均一的肿瘤，这不构成问题；但对 HER2 低表达、或瘤内表达高度异质的肿瘤，这恰恰是它可能吃亏的地方。
眼毒性换血液毒性
A166把毒性从血液学搬到了眼睛。
在 A166 组，最常见的 ≥3 级 TEAE 是角膜疾病、干眼和视物模糊；而在 T-DM1 组，最常见的是血小板计数下降、中性粒细胞计数下降、低钾血症和 GGT 升高。
真实世界的补充证据也指向同一结论。I期临床研究显示，角膜上皮病的发生率高达84%，视物模糊达74.1%，干眼症为32.1%。一篇2026年发表的专门研究也确认，A166会引起角膜上皮病、干眼症和神经损伤。
这三组数据合起来，指向一个临床管理命题：
第一，眼毒性是这一类设计的“靶点外”代价，需要前置的眼科基线评估与随访——这与 T-DXd 需要前置关注 ILD、MMAE 类需要前置关注皮肤与神经，本质上是同一类问题：每一代 ADC 都在“选择自己要付哪张账单”。
第二，毒性谱的差异，直接决定了它能和谁联用、能用到第几线。血液学毒性轻，意味着更容易与骨髓抑制性化疗或 CDK4/6 抑制剂类方案共存；而眼毒性的管理成本，会成为剂量强度与长期用药的现实约束。
第三，“可耐受”不等于“无代价”：停药率低、无治疗中死亡是好消息，但 20.3% 的工具性日常生活受限，是一个不能被摘要式表述抹平的样本量。
赛道：T-DM1 被击败，意味着什么
T-DM1 曾经是 HER2 阳性晚期乳腺癌二线的“金标准”，它的临床地位由 EMILIA 研究确立。第一个在头对头随机 III 期中把它击败的，是阿斯利康/第一三共的 T-DXd（DESTINY-Breast03，2022 年发表于 NEJM），A166 是第二个(国产第一个)。
| 药物 | 靶点/载荷 | 关键头对头结果 | 阶段 |
|---|---|---|---|
| T-DM1 | HER2 / DM1（微管抑制剂），DAR≈3.5 | EMILIA 确立二线地位（对照拉帕替尼+卡培他滨） | 已获批（多国） |
| T-DXd | HER2 / DXd（TOPO1i），DAR≈8 | DESTINY-Breast03：头对头击败 T-DM1 | 已获批（多国） |
| A166（博度曲妥珠单抗） | HER2 / Duo-5（MMAF 衍生物），DAR=2 | KL166-III-06：mPFS 11.1 vs 4.4 个月，HR 0.39 | 中国已获批（2025-10）；JCO 全文见刊（2026-09-11） |
| 维迪西妥单抗（RC48） | HER2 / MMAE，DAR≈4 | 以尿路上皮癌为主战场 | 中国已获批 |
| BL-M07D1（百利天恒） | HER2 / TOPO1i（ED-04），DAR 7–8 | III 期对照 T-DM1（2024 年启动） | III 期 |
| JSKN003（康宁杰瑞） | HER2 双抗 / TOPO1i | 聚焦 HER2 低表达 | III 期 |
这张表读下来有三条线索：
第一条：对照臂正在“过时”。这项研究的设计年代是 2023 年，当时的中国临床实践里，T-DM1 仍是可及的二线标准之一；但当 T-DXd 在全球范围内把二线标准往上抬之后，“击败 T-DM1”这个命题本身，未来的含金量会被重新评估。A166 的获益是确凿的，但它证明的是“比 T-DM1 好”，不是“比 T-DXd 好”。
第二条：中国 HER2 ADC 已经形成了“载荷分化”。同样是抗 HER2、同样是 ADC，载荷分成了 MMAE（维迪西妥单抗）、MMAF 衍生物（A166）、TOPO1i（BL-M07D1、JSKN003）三条路。载荷不同，毒性谱不同，与免疫治疗联用的空间也不同。
第三条：企业已经在为“换弹头”做准备了。科伦博泰已启动一项开放、多中心的 II 期研究，入组既往接受过拓扑异构酶抑制剂类载荷（TOPO1i）ADC 的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者。这背后的临床问题非常具体：用过 T-DXd 或同类药物进展之后，换一个不同载荷的 HER2 ADC，还有没有用？这个问题正被真实世界反复追问，答案尚不完整。
这份答卷还没有回答的三件事
第一，OS 尚未成熟：HR 0.62 看起来亮眼，但 95% CI 0.38–1.03 跨过无效线。PFS 的强优势能否转化为总生存获益，需要更长的随访——这是所有以 PFS 为主要终点的 ADC 研究共同的“待兑付项”。
第二，这是一项在中国完成、单国入组的研究。365 例、57 家中心、全中国人群。它对中国临床实践的说服力很强，但人群的既往治疗构成（55.9% 用过吡咯替尼）与欧美实践并不相同——吡咯替尼在中国的可及性，是解读这份亚组数据时必须放进括号的前提。跨区域外推需要谨慎。
第三，眼毒性还缺一个“可预测性”工具。目前只能知道“发生率高、多数可恢复、少数影响日常生活”，但谁会发生、发生到什么程度、能否通过剂量调整或给药方式（如局部防护、输注期干预）降低，仍缺乏公认的风险分层手段。研究者在 I 期论文中已明确表示，眼毒性的复杂机制仍在探索之中。
类器官的用武之地 ｜ 当“换弹头”需要提前预演
把上面三个未解问题放在一起，会看到一个共同的技术需求：都需要在“人先试”之前，先把答案在体外试一轮。而这恰好落在患者来源类器官（PDO）能发挥作用的位置。
其一，表达异质性与“旁观者效应弱”的匹配问题。A166 的载荷膜通透性低，对靶点表达的依赖更强；而 HER2 表达在瘤内、原发灶与转移灶之间高度异质。用同一例患者的样本建立类器官，可以在体外量化表达的分布而不是单点值，回答一个更接近临床真相的问题：这位患者的肿瘤里，有多少比例的细胞能被这个“弹药”覆盖。
其二，“换弹头”的顺序问题需要患者级平台。TOPO1i ADC 之后的 HER2 ADC 是否仍然有效，是当前最现实的临床疑问之一。类器官药敏平台可以在同一位患者的模型上，平行测试 MMAE、MMAF 衍生物、TOPO1i 三类不同载荷的 ADC 及其组合，为“下一线换什么弹头”提供功能性依据——这比单纯依赖基因检测更能回答“敏感性”层面的问题。
其三，ADC 与免疫治疗联用的排序问题。血液学毒性轻的设计，理论上更容易与免疫治疗或化疗联用；但“能不能一起用、按什么顺序用、毒性如何叠加”，仍需要可复现的体外平台来先做排列组合。类器官-免疫共培养平台（患者肿瘤类器官与自体免疫细胞共培养）可以在体外比较不同联合顺序与剂量下的杀伤差异，把一部分试错成本从患者身上前移。
参考文献
- Zhang J, et al. Trastuzumab Botidotin Versus Trastuzumab Emtansine in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Advanced Breast Cancer: A Phase III, Open-Label, Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2026 Sep 11: JCO2600602.
- Kelun-Biotech. Kelun-Biotech Presents Positive Phase 3 Data for Trastuzumab Botidotin Compared to T-DM1 at 2025 ESMO. BioSpace, 2025-10-20.
- Zhang J, et al. Phase I study of A166, an antibody–drug conjugate in advanced HER2-expressing solid tumours. NPJ Breast Cancer. 2023 Apr 18;9(1):28.
- Cortés J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154.
- https://clinicaltrials.gov/search?cond=NCT06968585&viewType=Card.
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