直肠癌不必开刀：dostarlimab 获批首个免手术适应症

2026 年 10 月 19 日，FDA 以加速批准方式放行 dostarlimab（Jemperli）单药，用于经 FDA 授权检测确认为 MSI-H 或 dMMR 的 II/III 期局部晚期直肠癌成人患者，要求既往未接受治疗。这是该人群第一个、也是目前唯一一个获批的免疫检查点抑制剂。

这项批准的分量不在“又一个新适应症”。在直肠癌的治疗史里，全直肠系膜切除长期是治愈的必要条件；新辅助放化疗的定位始终是缩小肿瘤、提高可切除性与保肛率，从未被设计为替代手术。AZUR-1 把主要终点设为“未接受手术或放疗条件下的持续临床完全缓解率”，并以此获得注册批准——在直肠癌的监管历史上，这是第一次把“不手术”作为可以被药物疗效支撑的临床路径来审评。

批准所依据的内容

给药方案为 dostarlimab 500 mg 静脉给药、每 3 周一次、共 9 个周期（约 6 个月），随后进入缓解评估与随访。主要终点 cCR12 的定义是：自末次给药后首次评估起，临床完全缓解持续不少于 12 个月。

AZUR-1 为单臂、开放标签的注册 II 期研究，覆盖 10 个国家、42 个中心，入组 154 例。数据截止 2026 年 4 月 20 日，中位随访 26.3 个月。主要结果如下：

• 独立中心影像判读（ICR）的 cCR12 为 47%（54/116，95% CI 37–56）

 • 研究者判读的同一终点为 68%（98/144，95% CI 60–76）

 • 客观缓解率：ICR 79%，研究者 82%

• 154 例中 110 例（71%）在完成 9 个周期后未接受手术、放疗或额外系统治疗，且截至数据截止无疾病进展 

• 26 例（17%）接受手术；13 例（8%）接受额外系统治疗或放疗；4 例（2.5%）退出或失访 

• 在 15 例因影像提示缓解不完全而手术的患者中，12 例术后病理为病理完全缓解（pCR）

安全性资料与 PD-1 单抗的已知谱一致：严重不良事件发生率 20%，常见不良事件为乏力（32%）、皮疹（22%）、腹泻（18%）、瘙痒（17%），因不良事件永久停药 3%。

FDA 同时复核了 MSK 研究者发起的 NCT04165772（50 例），其 cCR12 为 93%（95% CI 82–99）、客观缓解率 100%，构成本次审评的 supporting evidence。两项研究在数值上的落差，主要来自可评估人群定义、判读方（独立中心与研究者）与随访截点的差异。

监管路径上也体现了优先级：该补充申请获得优先审评与国家优先审评券，批准时间显著早于原定 2027 年 2 月的 PDUFA 日期；同时纳入 Project Orbis，由 FDA 与多国监管机构并行审评。完整的中期数据将以 late-breaking 形式于 10 月 25 日在 ESMO 2026（马德里）报告。

需要说明的是，早期监管态度并不一致。2023 年 2 月，FDA 肿瘤药物咨询委员会曾就“约 130 例的单臂数据是否足以刻画该人群的获益与风险”进行投票，结果为 8 票赞成、5 票反对；反对意见集中在单臂设计、替代终点与随访时长。AZUR-1 的多中心、统一判读标准与 5 年随访计划，正是对这三条质疑的直接回应。

生物学基础：为什么是这一亚型

MSI-H/dMMR 在直肠癌中占 5%–10%，比例不高，但它是实体瘤中对 PD-1 阻断最敏感的一类分子表型，原因在抗原呈递这一端。

错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）功能缺失后，微卫星序列在复制中积累长度变异，编码区微卫星的移码突变被翻译成大量非自身肽段，肿瘤突变负荷常达数十 mut/Mb 量级，新抗原谱随之异常宽。相应的免疫表型是可预期的：瘤内浸润淋巴细胞密度高，PD-1⁺CD8⁺ T 细胞占比高，部分病例可见三级淋巴结构。肿瘤同时上调 PD-1/PD-L1 等抑制性通路作为代偿——这既是免疫压力的证据，也正是阻断治疗的着力点。

治疗时机的影响可能不亚于分子表型本身。新辅助窗口内，肿瘤原位、血供完整、区域引流淋巴结未被清扫，抗原负荷处于最高水平，而手术与放化疗尚未对免疫系统造成结构性扰动。临床数据支持这一判断：同一类药物用于后线转移性 dMMR 结直肠癌，客观缓解率通常落在 30%–45% 区间；用于未经治疗的 II/III 期、肿瘤仍在原位的场景，深度缓解的比例显著提高。免疫治疗的效力与肿瘤负荷、免疫微环境的完整性高度相关，而新辅助阶段是这两项条件同时最优的时点。

这也解释了为什么本次批准的适应症限定在“既往未接受治疗”——它不是一个可以外推至任何疾病阶段的疗效，而是特定生物学状态与特定治疗窗口的组合结果。

完全缓解如何判定：非手术管理的技术核心

如果疗效信号成立，剩下的问题就全部落在判定上。当治疗目标从“缩小肿瘤后手术”变成“不手术、持续观察”，“完全缓解”不再是一个描述性结论，而是一个承载治疗决策的操作性定义——判错的方向有两个，代价都不可逆。

现行的判定依赖多模态组合：直肠指检、内镜（含瘢痕与黏膜外观）、MRI 的 T2 与弥散序列、必要时 PET 代谢信息，以及多点全层穿刺活检。每一项都不具备单独的决定性：内镜下瘢痕与残留腺体难以区分，MRI 上的纤维化与肿瘤在弥散信号上可以重叠，PET 的轻度代谢增高既可能是残留也可能是治疗后炎症。没有手术标本作为金标准，所有这些判断都建立在一致性而非确定性之上。

AZUR-1 中 ICR 47% 与研究者 68% 之间 21 个百分点的差距，最合理的解释不是某一方高估，而是判读本身的不确定性被独立阅片这一更严格的条件放大了。在单中心、以经验丰富团队为主的研究者判读中，这种不确定性被临床熟悉度部分吸收；一旦交由独立中心、按统一标准盲态阅片，定义边界就会显露出来。

更关键的是 cCR 与 pCR 并不等价，误差是双向的。AZUR-1 中 15 例因影像提示缓解不完全而接受手术的患者，12 例术后病理未见残留肿瘤——影像判为“不干净”的病例中，多数实际上已无肿瘤。反方向同样存在：影像与内镜判为完全缓解的病例中，必然有残留病灶被瘢痕掩盖。前者导致不必要的手术，后者导致延误。器官保留策略的真实成本，主要产生于这两个方向的误差，而不是药物本身。

已有汇总证据给出了这类路径的肿瘤学底线：一项纳入 9 项研究、196 例 dMMR/MSI-H 结直肠癌患者的系统评价与荟萃分析显示，免疫治疗后非手术管理的合并局部再生长率为 0%（95% CI 0–0.2%），2 年无复发生存率 98%–100%，器官保留率超过 95%；同时也明确指出，多数研究为单臂设计、cCR 判定标准不一、随访普遍不足 3 年，存在选择偏倚。

尚未解决的问题

随访长度。中位 26.3 个月无进展是有意义的安全信号，但免疫治疗存在延迟复发与停药后远期转归的问题，直肠癌局部再生长也多在 2 年后仍有发生。AZUR-1 计划随访 5 年，这项长期数据是本次加速批准的确证性义务，而非可选项。

未缓解人群的生物学。约三成患者未达到持续完全缓解，其中一部分属于原发耐药，另一部分在治疗期间出现影像学增大后缓解——即假性进展，其病理基础是治疗相关炎症、水肿与淋巴样浸润。目前区分两者依靠多时点影像与内镜的连续比对，缺乏可在治疗早期给出答案的标志物。ctDNA 的动态清除、循环免疫特征、组织层面的 T 细胞浸润与空间构型，都是正在被评估的方向，但尚无一项进入常规决策。

判定体系的标准化。这套路径要离开少数高手术量的中心，需要影像组学、内镜人工智能辅助、多点穿刺病理判读与随访间隔的统一规范。目前各中心差异明显，这也是推广时最容易被低估的环节。

确证性研究。除 AZUR-1 的长期随访外，AZUR-2（III 期，dMMR/MSI-H 可切除结肠癌，dostarlimab 对照标准治疗，数据预计 2028 年）与 AZUR-4（II 期，MSS 可切除 III 期结肠癌，dostarlimab 联合化疗，主要完成期 2026 年第四季度）将检验“新辅助免疫替代或简化手术”这一假设能否扩展到结肠，以及在错配修复功能完整的肿瘤中是否成立。

对诊疗路径的影响

这项批准对临床流程的改变，可能比对处方本身的改变更早发生。

说明书要求以 FDA 授权检测确定 MSI-H/dMMR 状态。这意味着在直肠癌的诊断环节，MMR/MSI 检测从“建议开展”变成“决定治疗路径的前置条件”：检测结果阳性者进入以器官保留为目标的新辅助免疫治疗与密集缓解评估；阴性者仍走放化疗与手术的标准路径。一次批准同时拉动了一条诊断路径，这在消化道肿瘤里并不常见。

产业侧的反应是可以预期的。Jemperli 2026 年上半年全球净销售额为 6.44 亿美元，同比增长 34%；GSK 对单药峰值的指引超过 27 亿美元。就人群规模而言，美国直肠癌年发病约 4.6 万例，MSI-H/dMMR 占 5%–10%，绝对人数有限；其商业价值更多来自适应症定位的迁移——从晚期后线进入围手术期，从姑息意图进入治愈意图，并为结肠癌适应症的扩展提供注册级依据。

中国同方向的探索已经展开：中国医学科学院肿瘤医院正在开展替雷利珠单抗新辅助治疗 dMMR/MSI-H II–III 期结直肠癌的前瞻性真实世界研究（NCT07352280），北京大学团队在推进免疫检查点抑制剂用于非转移性 dMMR/MSI-H 胃癌与结肠癌器官保留的研究（NCT06580574）。国产 PD-1 抑制剂在这一路径上的数据一旦成型，非手术管理不会只与进口药物相关。

结语

这次批准真正改变的，不是一款药物的适应症边界，而是直肠癌治疗决策的起点：先确定错配修复状态，再判断患者是否进入以器官保留为目标的治疗路径。药物提供了可能性，能否兑现取决于两件事——诊断是否在治疗前完成，以及缓解判定是否足够可靠。前者是流程问题，后者是方法学问题，而后者目前仍然是这条路径上最薄弱的一环。

参考文献

1. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-dostarlimab-locally-advanced-rectal-cancer.
2. Cercek A, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2022;386(25):2363–2376.
3. Cercek A, et al. A Phase Two, Single-Arm, Open-Label Study With Dostarlimab Monotherapy in Participants With Untreated Stage II/III dMMR/MSI-H Locally Advanced Rectal Cancer (AZUR-1). Clin Colorectal Cancer. 2025 Jun;24(2):325-330.

本文为行业研究解读，不构成任何诊疗或投资建议。