新药研发热门靶点

TP53 Y220C 突变疾病模型

2021年7月15日
科途医学目前已成功构建出一批TP53 Y220C 突变类器官模型（PDO）及PDOX小鼠模型

模型进行了以下验证：

  • 模型的组织病理学结构（HE&IHC）
  • 模型的连续多代次稳定扩增和传代性能
  • 部分类器官体内成瘤模型构建，PDOX模型
  • OncoCode Panel（673基因）NGS 检测
  • TP53 Y220C突变类器官模型对PhiKan083化合物敏感性检测

这些TP53 Y220C突变类器官模型可作为TP53 靶点药物开发及临床医学转化研究的工具，为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。

TP53 Y220C 突变

p53是重要的抑癌基因，参与基因修复缺陷和凋亡。恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。p53基因突变后，失去了对DNA 修复，细胞分裂、和凋亡的调控作用，导致突变积累和肿瘤发展。其中，p53 Y220C突变是第9个常见的p53突变，占所有p53突变的1.8％。Y220位于beta片层与LopS7/S8连接部位，Y220的侧链可以部分填补p53蛋白表面的结合裂缝，保持蛋白结构稳定，但Y220C突变打开了此结合裂缝，降低了结合表面蛋白的稳定性，改变了其构象导致TP53 失去活性。

图1：TP53 Y220C突变蛋白结构示意图
TP53 Y220C靶点药物研发进展

1. PC14586   PMV Pharma

PC14586是一种p53激活剂，用于稳定p53 Y220C突变体。FDA已将新型药物PC14586授予快速通道称号，用于治疗具有P53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者。

图2：PC14586 作用机理示意图

2. PhiKan083 PC14586   PMV Pharma

PhiKan083 是第一个根据 Y220C 突变型设计出来的咔唑类化合物，Phi-Kan083的咔唑环可以挤进Y220C突变造成的结合裂缝，烷基占据裂缝底部，由于表面的结合裂缝是疏水性的，PhiKan083的甲酰胺基团恰好与ASp228主链的羰基疏水键相互作用，重新稳定裂缝，转变突变p53蛋白表面构象，进而恢复TP53蛋白性。

TP53 Y220C 突变类器官疾病模型

科途医学目前已成功新构建出TP53 Y220C 突变类器官模型（PDO）及PDOX小鼠模型，并且对模型进行了以下验证：

  • 模型的组织病理学结构（HE&IHC）
  • 模型的连续多代次稳定扩增和传代性能
  • 类器官体内成瘤模型构建，PDOX模型
  • OncoCode Panel（673基因）NGS 检测
  • TP53 Y220C突变类器官模型对PhiKan083化合物敏感性检测

这些TP53 Y220C突变类器官模型可作为TP53 靶点药物开发及临床医学转化研究的工具，为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。

TP53 Y220C突变类器官疾病模型的验证数据展示（PDO模型和PDOX模型）
图3：TP53 Y220C突变类器官模型的明场照片
图4：TP53 Y220C突变类器官模型的HE染色照片
图5：KO-28164类器官模型对PhiKan083化合物敏感性检测
图6：KO-41277类器官PDOX小鼠体内成瘤照片
图7：KO-41277类器官PDOX小鼠模型HE染色照片
TP53 Y220C突变类器官模型精选产品列表
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CAT#瘤种Pathogenic Mutations

（NGS 二代测序)		PDOX模型
KO-41277胃癌TP53 Y220C

CCND1 Amplification		Y
KO-28164结直肠癌TP53 Y220C/

TP73 A489T/ APC L1489Yfs*18/ RECQL4 T690A/

TGFBR1 N45S/RNF43 R219C/BRIP1 I504Nfs*7/		Y

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