类器官技术在中药研究中的应用：现状回顾与未来展望

类器官（Organoid）技术作为一项革命性的体外3D培养技术为生命科学和医学研究提供了前所未有的精准模型。天然化合物库，尤其是源远流长的中药，是创新药物发现的巨大宝库，但其成分复杂、作用机制不清、缺乏高效筛选模型等问题，长期以来限制了其现代化发展的进程。我们对类器官技术如何助力阐明中药复方配伍理论、实现个体化用药、揭示“治未病”理念的科学内涵等前沿方向进行展望，以期为推动中药现代化和创新药物研发提供新思路。

中药和天然产物是人类数千年来与疾病斗争的智慧结晶，蕴含着无数具有潜在治疗活性的分子。然而，其现代化研究面临着严峻挑战：成分复杂性：中药复方通常包含数十种草药，化学成分数以千计，难以确定真正的药效物质基础。机制不明确：“多成分、多靶点、多通路”的整体调节作用是中药的特点，但其复杂的相互作用网络难以用传统药理学方法阐明。模型局限性：传统2D细胞模型无法反映人体内的复杂细胞微环境和组织结构，而动物模型则因物种差异，其结果往往难以直接外推至人体。

近年来，利用类器官进行天然化合物药效筛选的研究已在多个领域取得显著进展。肿瘤类器官的药物筛选应用是目前应用最广泛和成熟的领域，如利用肺癌类器官开展多达1100种天然化合物高通量药物筛选获得的常山酮及澳洲茄边碱被证实对铂耐药肺癌细胞有明确的增敏效应；有多项研究在结直肠癌类器官筛选了多种天然化合物，如姜黄素（Curcumin）、白藜芦醇（Resveratrol）和青蒿素（Artemisinin）及其衍生物，其在类器官的药物敏感性差异与患者临床反应有高度一致性；针对恶性度高、治疗方案有限的胰腺癌与肝癌，研究者利用其类器官模型测试了如雷公藤甲素（Triptolide）、人参皂苷（Ginsenoside）等天然产物的抗癌活性，发现了一些具有开发潜力的新型候选药物，并初步揭示了其作用通路。一些开创性研究甚至开始尝试使用肿瘤类器官评估中药复方（如“扶正化瘀方”、“四君子汤”等）的抗肿瘤效果，观察其对肿瘤细胞增殖、凋亡及干性的影响。

图1：类器官在中医药研究中的应用¹

评估药物对正常组织的毒副作用是新药研发的关键环节。有研究利用人源肝脏类器官模型，评估了多种草药（如何首乌、雷公藤等）及其活性成分可能引发的药物性肝损伤（DILI）；肠道类器官也被广泛用于研究天然化合物对肠道屏障功能、炎症反应和细胞再生的影响。例如，一些来源于黄连的生物碱被证实能够通过调节肠道干细胞的功能来改善肠道炎症模型类器官的损伤；肾脏类器官被用于测试某些含有马兜铃酸的草药的肾毒性。

通过基因编辑技术或在特定培养条件下诱导，可以建立模拟特定疾病的类器官模型，如在炎症性肠病（IBD）的研究中，可利用IBD患者的肠道类器官或通过细胞因子诱导的炎症模型，筛选具有抗炎活性的天然化合物，如发现某些从甘草中提取的黄酮类化合物能够显著抑制炎症信号通路，修复受损的肠道屏障功能。

“君臣佐使”是中药方剂配伍的核心理论，但其物质基础和科学内涵一直难以阐明。类器官为此提供了理想的解析平台。首先，用完整的复方处理疾病类器官，评估其整体药效。然后，将复方拆分为君、臣、佐、使药或单个成分，分别测试其作用。最后，通过正交实验设计，重新组合不同成分，观察其协同、拮抗或减毒增效的作用。这将有望用现代生物学语言，系统地、定量地揭示“君臣佐使”的配伍奥秘。

“同病异治、异病同治”是中医个体化治疗的精髓。患者来源的类器官（PDOs）是实现这一个体化理念的完美工具。“药敏试验”指导临床用药： 在临床治疗前，可先获取患者的病变组织（如肿瘤、炎症组织）建立PDO模型。在体外用多种备选的中药方剂或单体化合物处理这些“替身”模型，筛选出最有效、毒副作用最小的用药方案，为每位患者“量身定制”治疗策略，从而显著提高临床疗效。

“治未病”是中医“预防为主”思想的体现，强调通过调理身体机能来预防疾病的发生。利用健康人来源的正常组织类器官（如肠道、肝脏、肺等），进行长期、低剂量的“保健类”中药或“药食同源”天然产物干预。通过多组学分析（如转录组、蛋白组、代谢组），监测类器官在分子水平上的稳态变化，从而揭示这些中药是如何增强器官的生理储备功能、提高其对损伤和疾病的抵抗力，为“治未病”提供坚实的科学证据。

中药的作用是系统性的，涉及多器官的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）。未来，通过微流控技术将不同来源的类器官（如肠、肝、肾、心、脑等）集成在一块芯片上，构建“片上人体”（Human-on-a-Chip）系统。当口服中药的成分流经“肠道类器官”被吸收后，进入“循环系统”，再由“肝脏类器官”进行代谢，最终药效作用于“靶器官类器官”，而毒性则可能在“肾脏或肝脏类器官”上体现。这一高度整合的系统将能够前所未有地在体外模拟中药在人体内的复杂动态过程，实现对其整体药理学的系统研究。

类器官技术与天然化合物库及中医药学的结合，是一次前沿科技与传统智慧的完美交汇。类器官不仅为我们提供了一个更精准、更高效的平台来筛选和验证天然产物的药理活性与安全性，更有望从根本上推动我们对中药复杂体系的科学认知。从解析经典复方的配伍原理，到实现真正意义上的个体化用药，再到构建多器官联动的“片上人体”系统，类器官技术有望为中药的传承、创新与现代化发展注入强大的科技动力。

文献引用：

1. Mou X, Zhang A, He T J, et al. Organoid models for Chinese herbal medicine studies[J]. Acta materia medica, 2023, 2(1): 64-71.