客户文章解读 | LOX家族促癌新机制获突破！类器官模型+Cytomap数据库多维验证其耐药靶点潜力

2025年4月16日

在癌症研究领域，赖氨酰氧化酶（LOX）是备受关注的一组分泌型铜依赖性胺氧化酶，其在癌症进程中扮演重要角色，却存在诸多未知。此前研究虽揭示其与部分癌症患者生存率相关，也有针对其开发的抑制剂进入临床试验，但对其转录调控、治疗靶点、预后价值及免疫调节作用的了解仍十分有限。为了揭开这层神秘面纱，深入探索LOX/LOXL在癌症中的奥秘，来自北大第一医院胃肠外科的研究人员开展了一项全面的涉及多数据库的多维分析研究，就LOX家族成员在肿瘤进展和多重耐药中的作用进行了系统分析。

研究人员为了开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：通过公共数据集（TCGA、GTEx、CCLE、cBioPortal、ImmuCellAI、TIMER2）获取RNA测序数据、基因突变数据、拷贝数变化信息、免疫细胞浸润数据及临床信息；运用R语言包的survminer和survival方法，进行OS、DSS、PFI等多种生存指标预后预测；运用R语言包的ggplot2、ggExtra、ESTIMATE方法，对LOX表达与肿瘤免疫微环境的各项指标开展关联性分析；应用GO、KEGG、GSEA、GSVA对基因富集进行分析；运用R语言包的oncoPredict和pRRophetic方法，对CCLE、GDSC、CTRP、PRISM Repruposing数据库的LOX表达与药效开展关联性分析；应用R语言包的Imvigor210CorBiologies方法对GEO数据库的免疫治疗疗效与LOX表达开展关联性分析。最后，利用三阴性乳腺癌患者、胃癌、直肠癌患者样本开展LOX表达与预后关联性验证及内分泌治疗敏感/耐药的乳腺癌患者类器官模型开展LOX表达与药效验证。

图1: 氟维司群敏感/耐药乳腺癌类器官中LOX/LOXL2表达水平差异

在本研究中，科途医学提供了乳腺癌类器官模型及Cytomap类器官多维数据库数据支持。

以下是本研究对肿瘤微环境中赖氨酰氧化酶家族如何影响肿瘤进展和多药耐药性的具体机制和发现：

LOX家族促进肿瘤进展

LOX家族通过EMT通路促进肿瘤进展

LOX家族成员的表达与包括TGF-β、Notch、WNT/β-catenin、Hedgehog和TNF-α/NF-κB信号通路在内的上皮间质转化（EMT）相关通路呈强烈的正相关。EMT的激活显著增强了肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移能力，从而促进肿瘤进展。此外，LOX与LOXL2等基因在缺氧条件下被特异性上调，这一调控机制进一步强化了肿瘤细胞的侵袭和转移特性。

LOX高表达预示不良预后并驱动ECM重塑

LOX家族的表达升高与多种肿瘤患者的不良预后显著相关，包括总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）和无进展生存期（PFI）等指标。其中，LOXL2的高表达与所有肿瘤类型的不良预后关联尤为突出。基因集变异分析（GSVA）进一步揭示，LOX家族的表达水平与细胞外基质（ECM）相关通路显著富集。LOX家族通过催化弹性蛋白和胶原蛋白等ECM成分中赖氨酸的氧化，在ECM重塑中发挥核心作用。这种重塑表现为胶原蛋白的过度产生和积累，以及ECM硬度的动态调节，不仅为肿瘤细胞提供结构支持，还通过影响细胞-基质相互作用和储存信号分子、生长因子及细胞因子，全面促进肿瘤进展。

LOX家族促进多药耐药性

LOX家族广泛介导化疗与内分泌治疗耐药

研究发现，LOX家族表达水平与多种化疗药物耐药性显著相关，包括多西他赛、紫杉醇、表柔比星等。在三阴性乳腺癌新辅助化疗患者中，耐药组肿瘤组织LOX/LOXL2表达高于敏感组（趋势明显）。同时，LOX家族基因（LOX/LOXL1/LOXL2/LOXL4）与内分泌药物（他莫昔芬、氟维司群等）疗效呈负相关，氟维司群耐药乳腺癌类器官中LOXL2表达显著升高。

LOX驱动靶向治疗耐药的双重机制

对192种抗肿瘤药物的分析显示，LOX家族表达与多数靶向药（如AKT抑制剂、PARP抑制剂等）IC50值呈正相关。机制上，LOX通过双重途径促进耐药：①增强EMT提升肿瘤细胞可塑性；②维持PI3K/AKT/mTOR等生存信号通路活性。

LOX通过ECM重塑构建物理性耐药屏障

LOX家族通过修饰ECM影响药物运输：①调控整合素黏着斑、生长因子受体信号；②介导胶原蛋白/弹性蛋白共价交联，改变ECM沉积与硬度。LOXL2通过激活FAK/ERK刺激CAFs分泌ECM蛋白，胃癌/直肠癌中LOX高表达区域均伴随CAFs标志物α-SMA上调。

LOX招募免疫抑制细胞形成耐药微环境

LOX高表达区域同时富集TAMs（CD68+/CD206+），其表达与CAFs/TAMs浸润呈强正相关。LOXL4激活PD-L1诱导免疫抑制表型，LOX通过HIF-1α/NF-κB轴招募TAMs/MDSCs，形成”假性免疫激活”的逃逸微环境，提示PD-1抑制剂联用LOX靶向治疗的潜在价值。

肿瘤具有复杂的微环境，特别是细胞外基质在调节肿瘤进展和耐药性方面有重要作用，而赖氨酰氧化酶（LOXs）家族是细胞外基质重塑和稳态的关键调节因子。该研究通过分析癌症基因组图谱（TCGA）数据库中的33种肿瘤，发现LOX家族高表达与患者预后不良以及对多种抗肿瘤疗法（包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫疗法）的耐药相关性。此外，该研究通过对乳腺癌、胃癌和直肠癌的免疫荧光染色以及乳腺癌类器官的实验，进一步证实了LOX家族与肿瘤进展和药物耐药的复杂关联，提示靶向LOX家族可能成为克服药物耐药的新策略。

总之，这项研究表明，LOX家族在肿瘤发生和耐药性中发挥着关键作用，并且是多种癌症的危险因素。在许多癌症类型的肿瘤微环境中，各种免疫细胞群体与LOX家族成员的升高水平密切相关。因此，LOX家族已显示出作为预测药物反应的生物标志物的潜力。这项全面的研究揭示了LOX家族（特别是LOX与LOXL2）在癌症治疗策略发展中的潜在治疗重要性。

原文链接地址：

https://doi.org/10.1111/jcmm.70536

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