客户文章解读 | 类器官模型揭示ACOT8调控脂代谢与铁死亡介导的胰腺癌耐药新机制

2025年2月27日

2025年2月12日，复旦大学上海癌症中心胰腺外科在APS(Acta Pharmacol Sinica)上发表了题为“酰基辅酶A硫酯酶8通过调节脂质代谢和抗铁死亡活性诱导胰腺导管腺癌的吉西他滨耐药性”的研究成果，揭示了胰腺癌患者吉西他滨耐药的重要分子及其机制，为胰腺癌的治疗提供了有价值的线索。

图1: 酰基辅酶A硫酯酶8在胰腺癌吉西他滨耐药机制中的重要作用

在本研究中，科途医学提供了胰腺癌类器官模型建模及培养过程中所需的类器官培养基及配套试剂。

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度恶性的胰腺肿瘤，吉西他滨是治疗PDAC的一线化疗药物，但患者极易产生耐药。因此，开发针对吉西他滨耐药PDAC的有效药物具有重要临床意义。

肿瘤的代谢重编程在促进癌症进展中起关键作用，涉及糖酵解、脂肪酸代谢、氨基酸代谢等。酰基辅酶A(Acetyl-CoA)作为重要代谢中间产物，参与脂质生物合成和乙酰化反应，其稳态对于细胞生长、代谢等过程至关重要。Acetyl-CoA通过酰基辅酶A硫酯酶代谢，在酰基辅酶A硫酯酶家族中，ACOT8在过氧化物酶体功能及哺乳动物脂质代谢中发挥重要作用，且与肺癌、肝癌的进展都有关系，在泌尿系统肿瘤中还与铁死亡密切相关。本研究正是对此涉及代谢、铁死亡的重要分子在胰腺癌耐药机制中可能扮演的角色进行了完整研究。

本研究采用细胞增殖、克隆形成、Transwell迁移、划痕实验、流式细胞术、RT-PCR、Western blotting、免疫组化、类器官构建、动物实验、转录组测序、脂质代谢组测序和电子显微镜等多种实验方法，得出以下科学发现。

本研究的科学发现

ACOT8 高表达与胰腺癌预后不良的关系

ACOT8在胰腺导管腺癌吉西他滨耐药组较敏感组(n=4)组织表达显著上调，而ACOTa家族的其他分子表达并无明显变化；TCGA数据库分析显示肿瘤组织较癌旁组织的ACOT8表达亦显著上调；在胰腺癌细胞系上进行的基因过表达及敲低实验显示ACOT8过表达与肿瘤细胞增殖、迁移呈正相关；CDX皮下移植瘤实验也证实过表达组的肿瘤直径显著增加；而减少ACOT8表达可有效抑制体内体外肿瘤生长。以上证据提示ACOT8与胰腺导管腺癌患者预后不良密切相关。

ACOT8 促进吉西他滨耐药性

ACOT8在胰腺癌细胞系及类器官上均能驱动PDAC的吉西他滨耐药性，而敲低ACOT8的表达则可以提高肿瘤细胞对吉西他滨的敏感性。

ACOT8 调控脂代谢

ACOT8调节细胞胆固醇酯(CE)水平，降低与多不饱和脂肪酸结合的磷脂酰乙醇(PEs)水平，并促进过氧化物酶体激活。

ACOT8 抑制铁死亡

ACOT8的敲低促进铁死亡，并通过激活铁死亡相关通路增加肿瘤对吉西他滨的化疗敏感性。

图2：在3例不同患者来源的胰腺癌类器官上进行ACOT8基因敲低后可使肿瘤类器官对吉西他滨(20nM)敏感性增加

作用机制解析

ACOT8与铁死亡通路: 转录组测序和功能分析表明，ACOT8调控铁死亡通路，抑制胰腺导管腺癌细胞的铁死亡。ACOT8影响以下铁死亡相关基因：ACSL4、SLC7A11、PCBP1，TCGA数据库分析也显示了上述基因表达变化结果。

ACOT8通过影响脂代谢促进铁死亡: ACOT8敲低显著降低细胞内CE水平，增加PEs水平，特别是与多不饱和脂肪酸(PUFAs)结合的PEs，从而增加脂质过氧化的敏感性，促进铁死亡。

ACOT8促进过氧化物酶体功能:ACOT8可能通过促进过氧化物酶体功能来抑制铁死亡。

ACOT8抑制剂奥利司他(Orlistat)的潜力:奥利司他可逆转ACOT8对铁死亡的抑制作用。

图3：奥利司他在3例不同患者来源的胰腺癌类器官可逆转ACOT8过表达对铁死亡的抑制作用

联合治疗: 奥利司他与吉西他滨联合使用，可显著抑制PDAC类器官与动物模型中的肿瘤生长。

奥利司他增强吉西他滨敏感性: 在胰腺癌细胞系与类器官的数据均证实奥利司他通过抑制 ACOT8 表达，提高PDAC细胞对吉西他滨的敏感性。

图4：在3例不同患者来源的胰腺癌类器官上证实奥利司他提高了对吉西他滨的药物敏感性

通过在细胞系、类器官、动物模型开展的多维度实验结合数据库数据分析，该研究揭示了ACOT8在PDAC吉西他滨耐药中的重要作用，并提出了ACOT8作为潜在的联合治疗靶点：通过抑制ACOT8促进铁死亡，可以克服PDAC的吉西他滨耐药性，改善患者预后，奥利司他作为一种ACOT8抑制剂，具有潜在的临床应用价值。

原文链接地址：

https://doi.org/10.1038/s41401-025-01477-y

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