客户文章解读 | 类器官用于肝细胞癌索拉菲尼耐药机制研究

2024年11月20日

肝细胞癌（HCC）是全世界癌症相关死亡的第三大原因，超过70%的HCC被诊断为晚期，药物治疗方案非常有限。索拉非尼是被批准的一线治疗药物，和其他靶向药类似，索拉菲尼治疗经常发生耐药，导致疾病进展。目前，对索拉菲尼的耐药机制和预测生物标志物尚不清晰，阻碍了HCC的精准治疗治疗和下一代药物开发的方向。

2024年11月5日，来自北京工业大学马雪梅教授课题组的研究者，在Pharmacological Research (IF: 9.1)上发表了1篇关于肝细胞癌索拉非尼耐药机制的研究，研究者发现谷胱甘肽S-转移酶 Alpha 1 (GSTA1)和 β-catenin (CTNNB1)在索拉菲尼耐药过程中发挥了关键作用。

本研究采用了多种实验模型和技术手段,包括复发肝癌组织、异种移植小鼠模型、类器官、索拉非尼耐药细胞系等。通过敲除和过表达GSTA1,评估其对耐药性的影响。同时,利用免疫共沉淀、免疫荧光、RNA测序等方法深入探讨了GSTA1的作用机制。研究发现,GSTA1高表达与肝癌患者不良预后密切相关。在细胞和动物模型中，敲除GSTA1可逆转索拉非尼耐药,而过表达则降低药物疗效。机制研究表明，GSTA1通过抑制铁死亡来促进耐药，具体而言，GSTA1可利用其过氧化物酶活性，清除脂质过氧化产物，抑制铁死亡的发生。另一个重要发现是，转录因子CTNNB1可上调GSTA1的表达。GSTA1与CTNNB1在细胞质中形成复合物,促进CTNNB1的核转位,形成正反馈环路,持续激活下游通路。基于上述机制,作者提出联合抑制GSTA1和CTNNB1可能是克服索拉非尼耐药的有效策略。体外和体内实验均证实,联合用药可通过诱导铁死亡发挥协同抗肿瘤作用。

本研究中，使用了两株肝细胞癌类器官模型，并在此两株肝细胞癌模型上诱导了索拉非尼耐药来检测GSTA1的表达与耐药之间的相关性。

此外，为了验证GSTA1/CTNNB1轴在HCC耐药性中的作用，研究人员使用GSTA1抑制剂Curzerene和CTNNB1抑制剂β-catenin-IN-2对HCC类器官模型和进行了联合治疗实验。结果显示，联合使用两种抑制剂可以显著抑制肿瘤生长，降低HCC细胞和类器官对索拉非尼的耐药性，并通过诱导铁死亡促进肿瘤细胞凋亡。

本研究采用多种研究方法，包括类器官模型、动物模型、病人组织样本、细胞实验以及生物信息学分析等，从多个层面验证了GSTA1/CTNNB1轴与索拉非尼耐药性之间的关系，并详细阐述了其作用机制：GSTA1/CTNNB1轴在肝癌铁死亡调控及耐药中的新机制，为开发联合用药策略提供了重要线索和实验依据。研究还强调,诱导铁死亡可能是增强索拉非尼疗效的有效手段。作者采用了多种实验手段,从机制到转化应用进行了系统性探索,具有较强的说服力，加深了我们对肝癌索拉非尼耐药的认识,为临床精准治疗提供了新思路，但联合用药策略的临床转化还需要更多的临床前及临床研究加以验证。

本研究中使用的肝细胞癌类器官建模过程中的组织消化酶解液（K2O-EMC）和肝细胞癌类器官培养基（KLV-1000）由北京科途医学科技有限公司(K2 Oncology Co. Ltd)提供。

关于科途医学

科途医学是一家专注于类器官培养全流程产品、类器官建模服务、类器官疾病模型库建设、临床前药物发现、转化医学CRO服务的高科技公司，可提供类器官一站式解决方案。基于分泌蛋白质组学筛选技术，公司已经建立了30多种组织的类器官培养方法。产品包括EHSgel 基质胶、多种类器官培养基、类器官相关细胞因子、组织消化酶解液、类器官分离回收液、类器官冻存液等。我们致力于提供高质量、更可靠的类器官产品，助力客户科学研究的进展，欢迎您来电咨询。