KRAS 突变疾病模型精选
科途医学目前已成功构建出一批KRAS突变的类器官模型（PDO）及PDOX小鼠模型
模型进行了以下验证：
- 模型的组织病理学结构（HE&IHC）
- 模型的连续多代次稳定扩增和传代性能
- 部分类器官体内成瘤模型构建，PDOX模型
- OncoCode Panel（673基因）NGS 检测
- 部分KRAS突变类器官模型对AMG510、BI-2852等化合物敏感性检测
这些KRAS 突变类器官模型可作为KRAS 靶点药物研发及临床转化医学研究的工具，为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。
RAS
RAS是第一个被发现的人类原癌基因（Oncogene）。Harvey和Kirsten等人在60年代分别发现了类似于RSV的逆转录病毒携带的老鼠肿瘤基因Hras 和Kras。1982年，Weinberg等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中也发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类原癌基因。50多年过去后，RAS基因被发现是肿瘤中最常见的突变基因之一，30%的肿瘤携带RAS变异，如果算上RAS调控因子和信号通路上下游的变异，几乎覆盖所有肿瘤，RAS变异每年造成一百万以上的病人死亡，无愧是原癌基因之王。
KRAS 靶点
KRAS基因的全名叫Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。 KRAS基因属于RAS基因家族。RAS基因家族当中，还有NRAS(neuroblastoma-RAS)和HRAS(Harvey-RAS)。HRAS、KRAS和NRAS，分别定位在11、12和1号染色体上，都参与细胞内的信号传递。
KRAS基因负责编码K-Ras的蛋白，该蛋白是小GTP酶（small GTPase），将GTP分子转换成GDP。K-Ras蛋白如同一个开关：当K-Ras传递信号时，其需要与GTP分子进行结合来进入激活状态；而当GTP转换成GDP时，K-Ras蛋白便会进入失活状态，停止传递信号。K-Ras蛋白属于MAPK/ERK信号通路途径的一个重要部分。K-Ras蛋白可将细胞外的信号传导至细胞核，这些信号与细胞生长和分裂（增殖）、细胞成熟分化有关。
KRAS与GDP或GTP的结合力非常强，它（KRAS）与GTP结合的亲合系数在Pico Molar（皮摩尔浓度）级。当KRAS与GDP结合时，没有激酶活性；而当KRAS与GTP结合时，有激酶活性。野生型的KRAS与GDP结合，还是与GTP结合，受到上游信号调控。当KRAS基因发生致病性突变后，会通过破坏GAP活性，KRAS会一直保持与GTP结合，K-Ras蛋白将处于持续激活的状态，并不断激活下游信号通路（如PI3K，RAF-MEK-ERK（MAPK），RAL-GEF等），进而刺激细胞增殖、迁移，导致肿瘤的形成。
KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%（NRAS-12%次之，HRAS-3%最少）。在人类癌症中，KRAS基因突变出现在90%以上的胰腺癌中，40%以上的结肠癌中，17%的子宫内膜癌中，20%以上的肺癌中（大多为NSCLC）。它也会在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症类型中出现。在KRAS的基因突变中，97%突变是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G12C、G12A、G13D这五种突变。
KRAS 靶点药物研发进展
1.Sotorasib (AMG510) Amgen
Sotorasib (AMG-510) 是一种有效的，有选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂。Sotorasib 将 KRAS G12C 锁定在非活跃的 GDP 约束状态，在这种状态下，KRAS处于安全的关闭状态，无法结合到GTP上，实现对KRAS突变不可逆的抑制。2021年5月28日，美国FDA批准了针对KRAS基因突变的首款靶向药物Lumakras（Sotorasib）上市，代号为AMG510，中文名索托拉西布。AMG510获批的适应症：至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C突变阳性非小细胞肺癌。AMG510的上市打破了KRAS 靶点不可成药的魔咒。
2.Adagrasib（MRTX849） Mirati Therapeutics
Adagrasib（阿达格拉西布，MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。经过初步的人体临床试验证实，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。2021年6月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予Adagrasib突破性疗法认定，用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
3.MRTX1133 Mirati Therapeutics
MRTX1133是选择性和可逆KRAS-G12D抑制剂，可抑制激活和失活状态状态的KRAS G12D突变体细胞，但不抑制KRAS野生型肿瘤细胞，MRTX1133对KRAS G12D的特异性是野生型KRAS的1000倍以上。该分子目前处于临床前研究阶段，现有数据显示出较好的开发潜力。
4.BI-2852 Boehringer-Ingelheim
BI-2852是基于药物结构设计的 switch SI/II 口袋的 KRAS 抑制剂，其通过基于结构的药物设计具有纳摩尔亲和力。BI-2852可阻断 GEF，GAP 和效应子与 KRAS 的相互作用，抑制下游信号传导。具有对KRAS 突变细胞抗增殖作用。
KRAS突变类器官疾病模型
科途医学目前已成功构建出一批KRAS突变的类器官模型（PDO）及PDOX小鼠模型，并且对模型进行了以下验证：
- 模型的组织病理学结构（HE&IHC）
- 模型的连续多代次稳定扩增和传代性能
- 部分类器官体内成瘤模型构建，PDOX模型
- OncoCode Panel（673基因）NGS 检测
- 部分KRAS突变类器官模型对AMG510、BI-2852等化合物敏感性检测
这些KRAS突变的疾病模型覆盖胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、食管癌等高发瘤种，并包含以下KRAS突变位点：
- KRAS G12C
- KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12S、KRAS G12R
- KRAS G13D、KRAS G13C
- KRAS V14I
- KRAS D33E
- KRAS T58I
- KRAS Q61H、KRAS Q61L
- KRAS K117N
- KRAS D153V
这些KRAS 突变类器官模型可作为KRAS 靶点药物研发及临床转化医学研究的工具，为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。
KRAS 突变类器官疾病模型的验证数据展示（PDO模型和PDOX模型）
KRAS模型精选产品列表
| CAT# | 瘤种 | KRAS 突变位点 | Other Pathogenic Mutations （NGS 二代测序) | PDOX模型 |
|---|---|---|---|---|
| KO-41193 | 胆管癌 | KRAS G12C | ||
| KO-99213 | 胃癌 | KRAS G12C | PIK3CA E545K/TP53 R248Q/ ERBB2 R678Q | Y |
| KO-21137 | 胃癌 | KRAS G12C | ARID1A Q944*/MSH6 S549F/ KIT M618I/ PRKCG A461T | TBD |
| CAT# | 瘤种 | KRAS突变位点 | Other Pathogenic Mutations （NGS 二代测序) | PDOX模型 |
|---|---|---|---|---|
| KO-20365 | 胆囊癌 | KRAS G12D | RUNX1 S424A | |
| KO-79094 | 肺癌 | KRAS G12D | PIK3CA E545K | Y |
| KO-12606 | 肺癌 | KRAS G12D | TP53 V216G/LTK R473*/PAK5 G118D/ CDKN2A/CDKN2B Deletion/IKBKB/GATA6 Amplification MTAP Deletion | TBD |
| KO-79496 | 结直肠癌 | KRAS G12D | MAX P2249L/GNAS R201H/RBM10 P387Tfs*12 | TBD |
| KO-78768 | 结直肠癌 | KRAS G12D | TBD | |
| KO-25746 | 卵巢癌 | KRAS G12D | KMT2A R745*/SMAD3 E361K/ SMAD4 G386S | |
| KO-22255 | 食管癌 | KRAS G12D | TLR4 C585Y | |
| KO-65478 | 胃癌 | KRAS G12D | XPO1 E571K/CDKN2A R80*/ | Y |
| KO-64570 | 胰腺癌 | KRAS G12D | MET R1022Q | Y |
| KO-73325 | 胰腺癌 | KRAS G12D | TP53 T81Nfs*68/ ALK-HEPACAM2 Fusion | Y |
| KO-59976 | 胰腺癌 | KRAS G12D | KIT A755T/TP53 Y163C/ SMAD4 H297Ifs*39 | Y |
| KO-41960 | 胰腺癌 | KRAS G12D | TP53 R213Q/KDM5A/MYC/RAD52/RECQL4 Amplification | Y |
| KO-69913 | 胰腺癌 | KRAS G12D | CYLD N300S/CCND1/FGF19/FGF3/FGF4 Amplification | Y |
| KO-43472 | 胰腺癌 | KRAS G12D | TSC1 K587R | Y |
| KO-39357 | 胰腺癌 | KRAS G12D | FAT1 T4576M/TP53 Y234C/FGFR3 Amplification /CDKN2A/CDKN2B Deletion | Y |
| KO-72417 | 肺癌 | KRAS G12V | SMAD4 R361C/GNAS R201C/LATS1 R744*/PLCG2 T26M/CDKN2A/CDKN2B Deletion/GATA6/KRAS Amplification | TBD |
| KO-89778 | 结直肠癌 | KRAS G12V | TBD | |
| KO-92864 | 结直肠癌 | KRAS G12V | TBD | |
| KO-91926 | 卵巢癌 | KRAS G12V | ARID1A L2088P/MYC S161L/CDKN2A/CDKN2B Deletion | |
| KO-31154 | 胰腺癌 | KRAS G12V | Y | |
| KO-46617 | 胰腺癌 | KRAS G12V | ERBB4 R544W/TP53 V203E/FAT1 A250T/MYC E274K/RB1 V725_T726insWLYVS/CDKN2A/CDKN2B Deletion/RB1/FOXO1/BRCA2 Amplification | Y |
| KO-27177 | 胰腺癌 | KRAS G12V | EGFR L675R | Y |
| KO-76927 | 胰腺癌 | KRAS G12V | TP53 G245D/CDKN2A/2B DeletionCRKL/GID4/INSR/MTAP/MYC Amplification | Y |
| KO-71161 | 结直肠癌 | KRAS G12A | APC W1049*/APC S1415Kfs*8/ATM R337H/ SMARCA4 P139L/ARFRP1/ASXL1/AURKA/BCL2L1/CD40 /DNMT3B/GNAS/NCOA3 Amplification | TBD |
| KO-83993 | 结直肠癌 | KRAS G12A | APC W423*/APC Q1429*/ | TBD |
| KO-42491 | 结直肠癌 | KRAS G12S | PIK3CA R38G/TP53 R175H APC R1114*/ APC T1556Nfs*3/ | Y |
| KO-15932 | 结直肠癌 | KRAS G12R | TBD |
| CAT# | 瘤种 | KRAS 突变位点 | Other Pathogenic Mutations （NGS 二代测序) | PDOX模型 |
|---|---|---|---|---|
| KO-44913 | 肺癌 | KRAS G13C | BRAF V600E/NTRK2 V53M | TBD |
| KO-12048 | 肺癌 | KRAS G13D | TP53 H193R/TP53 A161S | TBD |
| KO-77093 | 结直肠癌 | KRAS G13D | TBD | |
| KO-12768 | 结直肠癌 | KRAS G13D | IKBKE G78R/AKT3 R220H/LRP1B E145*/ ERBB4 R838*/EPHB1 R691W/TP53 P278R | TBD |
| ERBB4 R838*/EPHB1 R691W/TP53 P278R | ||||
| KO-81483 | 结直肠癌 | KRAS G13D/ KRAS K117N | APC Q1328*/APC Q1406*/ TP53 E258G/ERBB2 R536W | TBD |
| CAT# | 瘤种 | KRAS突变位点 | Other Pathogenic Mutations （NGS 二代测序) | PDOX模型 |
|---|---|---|---|---|
| KO-56706 | 胃癌 | KRAS V14I | TBD | |
| KO-81298 | 胃癌 | KRAS D33E | FGFR4 A360T | TBD |
| KO-45729 | 结直肠癌 | KRAS T58I | SPEN P2249L/EPHA3 P599Q/APC E941*/ TP53 R196*/TP53 V122Cfs*27/ RNF43 E695Dfs*47/ FGFR1/WHSC1L1 Amplification/ | TBD |
| KO-36988 | 肺癌 | KRAS Q61H | FH V139M/PIK3C2G R378*/ CDK6/MET/EPHB4 Amplification | Y |
| KO-86088 | 食管癌 | KRAS Q61L | ||
| KO-36768 | 结直肠癌 | KRAS K117N | TP53 R196* | Y |
| KO-81483 | 结直肠癌 | KRAS K117N/ KRAS G13D | APC Q1328*/APC Q1406*/ TP53 E258G/ERBB2 R536W/ | TBD |
| KO-60498 | 结直肠癌 | KRAS D153V | APC R302*/ APC I1418*/ ZBTB2 T494M/BCL2 G203S | TBD |
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