科途医学助力国家癌症中心研究新突破
科途医学类器官模型助力国家癌症中心揭示CDK12抑制剂对耐药性HER2阳性乳腺癌的治疗机制。
抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌最重要的治疗手段，包括针对HER2的人源单克隆抗体药物，如Trastuzumab和Pertuzumab，以及小分子TKI，如Lapatinib和Pyrotinib。然而，有很多HER2阳性乳腺癌患者对拉帕替尼治疗有原发性或继发性耐药，而拉帕替尼耐药乳腺癌治疗目前又没有可靠的替代品。因此，迫切需要开发新的肿瘤治疗策略来治疗拉帕替尼耐药癌症。
抗HER2TKls抗性相关候选基因的筛选
研究者利用CRISPR/Cas9的基因敲除文库在HCC38细胞系中筛选可能与抗HER2TKIs抗性相关的候选基因。通过药物筛选后发现CDK12和HER2在其转录水平上密切相关，且CDK12在HCC38细胞系中存在中度表达。
体内和体外研究实验
作用机制探究
为了研究CDK12抑制剂对HER2阳性乳腺癌的调节机制，研究人员利用RNA测序法和Western blot法证明了CDK12抑制剂可通过阻断PI3K/AKT的活性或在HER2阳性癌细胞中对拉帕替尼耐药的PI3K/AKT再激活来增加拉帕替尼敏感性，结果如图3所示。
CDK12抑制剂在HER2阳性乳腺癌患者临床前肿瘤模型中的治疗效果
在经过对HCC38来源的拉帕替尼耐药异种移植模型进行药物治疗后，研究人员使用了与人体肿瘤微环境更相近的三维培养模型中构建的人源乳腺癌类器官（PDO）作为研究模型（该模型由科途医学提供），经单一或联合用药后，发现PI3K抑制剂(PI103)单药组和对照组之间没有明显差异，而PDO生长在PI103和拉帕替尼联合治疗组中被显著抑制（见图4），且该结果与乳腺癌组织移植小鼠PDX模型验证结果一致。
结论：CDK12表达缺失可抑制对拉帕替尼肿瘤治疗耐药的HER2阳性乳腺癌的进展或能够进一步提高治疗效率，该结果提示HER2和CDK12的双重靶向可能有利于HER2阳性乳腺癌患者。
参考文献
AH L , A J W , B Z Y , et al. CDK12 inhibition enhances sensitivity ofHER2+ breast cancers to HER2-tyrosine kinase inhibitor viasuppressing PI3K/AKT[J]. European Journal of Cancer, 2021,145:92-108.
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