类器官研究的基金申请案例解析
近几年，类器官主题的国自然申请项目已连续得到基金委强有力的支持，经费投入持续保持高位，根据国家自然科学基金基础研究知识库的数据显示：近五年的“类器官”已结题项目共46项，“类器官”受资助项目取得的科研成果共316项。类器官近年深受国自然基金和各类期刊宠爱，一跃成为“蓝海领域”。
类器官能拥有今日的“黑马”地位，并不是一蹴而就的，背后是多年来科研工作者实现体外立体培养、彻底改变培养方式和疾病模型的不懈追求。肿瘤类器官可以更准确地概括原发性肿瘤的结构功能、分子特征、基因组改变、表达谱和肿瘤微环境，在潜在治疗靶点研发、新药开发、预测治疗反应、研究耐药相关机制、优化治疗策略等方面具有极大的潜力，况且，类器官技术本身还处在不断迭代优化和血管化、免疫微环境完善化、多类器官集成化发展，类器官本身“高仿真”的优势和其深远的临床意义决定了其不是闪耀一时的明星技术，而将做为生物产业的底层技术，在肿瘤基础研究、新药开发、临床治疗领域持续发力。
基于类器官技术的应用价值和发展前景，2021年国家科技部将“基于类器官的恶性肿瘤模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务，2022年12月14日，Nature对类器官技术做了评价，称“类器官技术为生物医学技术的进步开辟了新道路”。
一年一度的国自然基金又如火如荼地开始了，类器官作为肿瘤研究最有潜力的研究模型，在目前的肿瘤研究中，都有哪些方向？我们根据已获国自然基金资助的类器官课题，来分析类器官相关课题的申报思路。
1，对成活率低、稳定传代难的肿瘤，建立可长期稳定传代培养的肿瘤类器官库，从形态学、功能学、基因组学三个层面开展生物学特性研究，并建立药物敏感性筛选平台，为个体化药物筛选和疗效评估提供新技术和新策略。但随着国内外各个癌种的类器官库相继建设成功并发表论文，以本方向立项时需考量：克服某癌种类器官建库难的技术难题；建库量要达到一定规模。
2，建立高价值少见突变肿瘤类器官模型，从疾病出发解读疾病机制，建立真正的遗传背景-类器官-临床关联，对突变与肿瘤发生之间的机制研究、靶点药物的开发都有重要意义。
2023年获得资助的这项研究就是利用KRAS突变类器官来探讨不同组织来源肿瘤的发病机制。
下面这项获68万支持的项目，虽然是非肿瘤项目，但其利用来源于突变患者细胞建立类器官进行相应研究的研究路线为我们提供了思路：本项目从携带线粒体m.3243A>G突变病人的体细胞出发，经重编程为病人特异性iPSCs，利用小分子诱导分化为稳定携带m.3243A>G突变的人源心肌细胞和类器官。研究结果揭示了线粒体m.3243A>G突变诱发衰老与线粒体相关内质网膜MAM结构的破坏有关，而维持线粒体相关内质网膜结构的稳定可能是延缓心肌细胞衰老的关键因素。
3，寻找具有确切临床未满足需求的耐药研究需求，建立患者来源的耐药类器官模型，开展耐药机制研究，通过药物联合增敏或其他机制寻找突破耐药的治疗方法。
4，在类器官开展基因编辑和筛选，构建相应的过表达/敲除类器官模型，对关键性驱动基因的致癌机制开展研究，并进行相应靶点的药物开发。
2020年获得资助的这项研究就是在人源胃癌类器官中开展CRISPR/Cas9基因编辑，构建SMAD4突变型单克隆胃类器官并开展研究，本项目以CRISPR/Cas9编辑人源性胃类器官作为核心研究平台，在类似人体内的、无种属及其他遗传变异干扰的条件下，证实SMAD4突变促进人源性胃类器官的肿瘤性转化，激活自噬则有利于逆转SMAD4突变类器官的肿瘤性转化过程。研究为探索胃癌研究新模型、发生机制和药物研发奠定实验基础。
5, 肿瘤类器官最新的关注点是肿瘤细胞与肿瘤微环境的互作。近年来，随着肿瘤类器官培养技术的优化，已经有重建肿瘤微环境法将肿瘤作为一个整体进行培养，保留原始肿瘤中T细胞克隆多样性，为研究肿瘤微环境与肿瘤细胞互作提供一个更成熟的模型。以下三项获得基金资助的项目均为基于类器官技术的肿瘤免疫研究。
除上述这些具体的案例外，基于类器官可开展的基础研究及转化医学研究还有很多，如多组学研究、PDOX模型建立、概念验证、靶点筛选等等。随着其他尖端技术如器官芯片、微移动阵列、scRNA-seq、CRISPR-Cas9、高通量筛选等与类器官技术的协同应用，器官模型在转化医学和临床个体化治疗上将扮演越来越重要的角色。我们也相信，在未来几年的国自然申请中，也将涌现出越来越多的基于类器官技术的研究项目，推动肿瘤研究、再生医学、发育学研究、罕见病疾病研究等领域的突破性进展。
