【经典回顾】儿童实体肿瘤的分子特征
儿童实体肿瘤
近30年，我国儿童肿瘤发病率以每年2.8%的速度递增，每年有3万～4万名儿童确诊肿瘤，常见肿瘤主要包括三大类，即血液系统肿瘤（白血病）、中枢神经系统肿瘤（脑瘤）和颅外恶性实体肿瘤，前两种约占儿童恶性肿瘤50%左右，颅外恶性实体肿瘤大概占另一半。
儿童实体肿瘤与成人肿瘤
据报道，⼉童肿瘤不同于成⼈肿0瘤，在细胞起源、流⾏病学特点、基因复杂性、驱动基因突变及突变过程等⽅面都有差异。如从病种来看，成人肿瘤主要是”上皮”来源的肿瘤，而儿童实体肿瘤主要来源于非上皮系统的间叶组织；从分子基因水平来看，两者突变频度、基因标志物及驱动基因都均有不同，且在肿瘤遗传易感性方面，儿童肿瘤占10%以上，成人肿瘤约8%。
2020CCO大会的报道中称，在成人中可进行化疗联合免疫检查点抑制剂的临床试验，并且可以获益，但是化疗药物在儿童肉瘤中免疫抑制非常明显，干扰免疫效应细胞的作用。
儿童实体肿瘤的分子特征描述
随着大规模、全序列测序的实现，儿童实体肿瘤的分子特征也得到了更深的了解，其具体信息见下表：
儿童实体肿瘤中最常见的遗传变化和分子实体
| 肿瘤类型 | 亚型 | 主要基因改变 |
|---|---|---|
| 脑部肿瘤 （20-25%） | 低级别神经胶质瘤 | KIAA1549-BRAF， BRAFV600E， FGFR1突变或重排，NF1 |
| 高级别神经胶质瘤 弥漫性内源性桥脑胶质瘤 | H3F3A (K27M， G34R或V)和HIST1H3B或h3c (K27M)， TP53， PPM1D， MYC， MYCN，PDGFRA， ACVR1， PIK3C或PIK3R1， NTRK1，NTRK2或NTRK3重排 | |
| 室管膜瘤 | YAP1融合，c11orf 95-RELA， cXorf67 (EZHIP)突变或过表达，CDKN2A突变或缺失 | |
| 胚胎性肿瘤：髓母细胞瘤 | CTNNB1， DDX3X， SMARCA4， TP53， PTCH1， SUFU， SMO， GLI2， MYC扩增，基因组不稳定性，增强子劫持(GFI1或GFI1B和PRDM6)，MYCN和CDK6扩增，KDM6A， KBTBD4 | |
| 胚胎性肿瘤：非典型畸胎瘤类肿瘤 | SMARCB1 (INI1)， SMARCA4 | |
| 其他中枢神经系统肿瘤 | microRNA簇C19MC扩增，FOXR2重排，CIC重排，MN1重排，BCOR ITD | |
| 肉瘤 （10-15%） | 骨肉瘤 | CNVs， TP53: |
| 尤文肉瘤 | EWSR1–FLI1， EWSR1–ERG， STAG2 | |
| 横纹肌肉瘤 | PAX3 /PAX7–FOXO1， RAS， BCOR， FGFR4 | |
| 滑膜肉瘤 | SS18–SSX1 /SSX2 /SSX4， SS18L1–SSX1 | |
| 婴儿纤维肉瘤 | ETV6–NTRK3 | |
| 腺泡软组织肉瘤 | ASPSCR1–TFE3 |
|
| 促纤维增生性小圆细胞肿瘤 | EWSR1–WT1， FUS–DDIT3， EWSR1–DDIT3 | |
| 未分化肉瘤 | BCOR–CCNB3，CIC–DUX4，CIC–FOXO4，EWSR1–POU5F1， EWSR1–NFATC2 | |
| 透明细胞肉瘤 | EWSR1–ATF1 | |
| 隆突性皮肤纤维肉瘤 | COL1A1–PDGFB | |
| 神经母细胞瘤 （5-7%） | 肾上腺神经母细胞瘤 | ALK， RAS， NF1， PTPN11， BRAF， MDM2 or TP53， TERT， ATRX， MYC 或MYCN |
| 视网膜母细胞瘤 （2-3%） | NA | RB1纯合缺失，MYCN扩增，BCOR mut， MDM4扩增 |
| 肾肿瘤 （4-6%） | 肾母细胞瘤 | WT1， WTX， SIX1 或 SIX2， CTNNB1， MYCN， TP53， DROSHA 或 DGCR8， BC或， BCORL1 |
| 肾透明细胞肉瘤 | BCOR ITDs | |
| 肾透明细胞癌 | TFE3重排 | |
| 其他肿瘤 (＜2%) | 螺母中线癌 | NUTM1 - brd4， NUTM1 - brd3，其他NUTM1重排 |
注：该内容翻译自参考文献。
临床前模型—类器官
上述关儿童实体瘤分子学特征的描述，有助于临床前对相关疾病发病机制、药物研发等方面的研究。但一般认为，肿瘤常表现出明显的分子异质性，具有侵袭性和耐药性。因此，良好的体外模型，包括独特的分子亚型迫切需要精准医学的发展，同时肿瘤治疗学的临床前研究通常需要在培养的肿瘤细胞中检测潜在的抗癌药物。
类器官技术可利用病人自身的肿瘤组织，建立活体细胞模型，能够个性化筛选有效的治疗药物。在基因测序指导用药以外，为临床医师提供一个新的更加精准的治疗方案。目前科途医学已成功构建出具有特定分子特征的相关疾病模型库，其中包括含SS18-SSX1/SSX2融合基因亚型的滑膜肉瘤类器官模型，含PAX7-FOXO1融合的横纹肌肉瘤类器官模型及含特定分子特征的肾肿瘤类器官模型等（如下图）：
相关服务
- 类器官模型构建服务
- 类器官模型鉴定相关检测服务
- 细胞药效检测服务
- 药物协同效应检测服务
- PDOX小鼠模型体内药效检测服务
参考文献
JonesD T W, Banito A, Grünewald T G P, et al. Molecular characteristicsand therapeutic vulnerabilities across paediatric solid tumours[J].Nature Reviews Cancer, 2019: 1.
