靶向Trop-2的肿瘤研究模型：三阴性乳腺癌类器官
继科途医学肿瘤类器官产品——【HER2+乳腺癌类器官】成功助力国家癌症中心揭示CDK12抑制剂对耐药性HER2阳性乳腺癌的治疗机制，成功发表高分论文后，我们再次重磅推出具有Trop-2表达的三阴性乳腺癌类器官系列产品。
Trop-2是一种单次跨膜表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2），可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关。
三阴性乳腺癌及其治疗现状
三阴性乳腺癌（TNBC），是指雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体（HER-2）均呈阴性的的一种乳腺癌亚型。据报道，TNBC虽然只占所有乳腺癌的15%左右，但该类病情进展迅速，侵袭性强，预后极差。患者确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不足15%，一旦发生复发转移，中位生存期往往不足1年，经常规方案治疗的客观缓解率不到10%。
TNBC对激素疗法和靶向治疗都不敏感，一般按照预后较差的乳腺癌进行常规治疗，标准疗法是术后使用含有蒽环类或紫杉醇类的新辅助化疗。由于TNBC患者的ER受体、PR受体或HER2受体存在多种亚型，即便是同一治疗方案，不同患者的应答水平也有很大差异，而且多数患者很快会产生耐药性。
据报道，三阴性乳腺癌上市的治疗药物仅有2款，其中上市的第一款三阴性乳腺癌药物是罗氏的PD-L1单抗Tecentriq（Atezolizumab，阿替利珠单抗），用于PD-L1阳性无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的初始治疗。而2020年9月，FDA宣布该药物的3期IMpassion131临床研究已经失败，并警告医生不可在临床中使用该疗法。
因此目前国内尚无三阴性乳腺癌治疗的上市药物，关于三阴性乳腺癌的7款拟用治疗药物均属于在研中，其研发情况见表1。
表1 国内三阴性乳腺癌治疗药物的研发情况
| 名称 | 适应症 | 进展 | 药企名称 |
|---|---|---|---|
| SCT-200 | EGFR | Ⅱ期 | 神州细胞 |
| GLS-010 | PD-1 | Ⅱ期 | 誉衡药业 药明康德 |
| TQB-2450 | PD-1 | Ⅰ期 | 正大天晴 |
| Fluzoparib | Fluzoparib | Ⅰ期 | 江苏恒瑞 江苏豪森 |
| TT-00420 | Aurka Aurkb | Ⅰ期 | 药捷安康 |
| 重组抗PD1人源化 单克隆抗体 | PD-1 | Ⅰ期 | 安科生物 |
靶向Trop-2药物研发现状
由于Trop-2细胞外结构域可在多种肿瘤上过度表达，使其成为靶向治疗发展的天然候选基因，同时该基因的组织表达局限性使得治疗的毒性降低，这也是靶向Trop-2治疗的优势所在。
2020年4月，美国FDA批准Trodelvy（IMMU-132）治疗经治转移性三阴性乳腺癌患者，成为全球首款获得监管机构批准的靶向Trop-2的抗体偶联药物，其治疗的ORR为33.3%、DOR为7.7个月。目前，Immunomedics公司正在评估Trodelvy治疗多种类型癌症，包括mTNBC、尿路上皮癌、非小细胞肺癌等。
而国内针对Trop-2靶点的抗体药项目仅有4个，其研发信息见表2。
表2 国内Trop-2靶点药物的研发情况
| 名称 | 适应症 | 进展 | 药企名称 |
|---|---|---|---|
| DAC-002 | Trop-2 | Ⅰ期 | 多禧生物 |
| SKB264 | Trop-2 | Ⅱ期 | 四川科伦博泰 |
| Trodelvy | Trop-2 | Ⅱ期 | 云顶药业 |
| BAT 8003 | Trop-2 | Ⅰ期 | 百奥泰 |
TNBC和类器官
TNBC因患者个体之间存在的异质性（IPH）以及肿瘤内异质性（ITH），导致临床结果不佳。另外，TNBC肿瘤显示的侵袭性临床行为可归因于具有该乳腺癌亚型的个体患者内和患者之间的不同分子景观。几十年来，这种过度的异质性给临床治疗和企业药物研发带来了严峻的挑战，如罗氏的Tecentriq。
科途医学通过3D培养系统形成的具有Trop-2过表达的三阴性乳腺癌类器官模型，不仅在体外再现了原肿瘤的组织学和遗传学特征，维持了肿瘤的异质性，而且具有不同Trop-2表达水平。该模型库产品高度维持肿瘤异质性的优势，可为广大客户提供三阴性乳腺癌药物筛选、靶向Trop-2的药物开发、疾病研究等CRO服务，部分产品信息见表3。
表3 科途医学部分Trop-2过表达类器官模型产品信息
| CAT# | Trop-2蛋白表达水平 (Western Blot) | 癌肿 |
|---|---|---|
| KO-39484 | +++ | 三阴性乳腺癌 |
| KO-29151 | +++ | 三阴性乳腺癌 |
| KO-94351 | +++ | 三阴性乳腺癌 |
| KO-43302 | +++ | 三阴性乳腺癌 |
| KO-35768 | +++ | 三阴性乳腺癌 |
| KO-91097 | +++ | 三阴性乳腺癌 |
| KO-19088 | ++ | 三阴性乳腺癌 |
| KO-69083 | + | 三阴性乳腺癌 |
| KO-35537 | + | 三阴性乳腺癌 |
| KO-81707 | ++ | 三阴性乳腺癌 |
| KO-39536 | ++ | 三阴性乳腺癌 |
| KO-18289 | ++ | 三阴性乳腺癌 |
| KO-22326 | ++ | 三阴性乳腺癌 |
注：+代表Trop-2蛋白的相对表达水平的高低。
产品案例展示
注：1：阴性对照NIH3T3；2：阳性对照MDA-MB-468；3-5：三种三阴性乳腺癌类器官
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