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​突变类型多样的EGFR20ins类器官模型构建

EGFR20ins的机制

EGFR是非小细胞肺癌中最常见驱动基因,从其突变位置、药物敏感性上来看,可分为三大类:EGFR常见突变、EGFR罕见突变、EGFR20号外显子插入(exon20ins)突变。据报道,20外显子翻译的氨基酸位点为762-823。起始于N-末端的谷氨酸Glu762为重要的催化位点,其后Ala763-Met766为EGFR酪氨酸激酶域的C-螺旋,在磷酸转移中起重要作用。A环和C-螺旋保证ATP磷酸正确转运及多肽底物的结合。
其中C-螺旋(下图黄色部分)和环(下图蓝色部分)构成20号外显子的激酶区域,如下图所示:也就是说20-ins突变位点就是762-744氨基酸区域。


药物研发现状

EGFR突变是20号外显子插入突变,除去经典耐药突变T790M以外,其它多数属于外显子20插入突变,在EGFR罕见突变人群中的比例高达48.15%,这一变异驱动的癌症通常对已经获批的EGFR酪氨酸激酶抑制剂不敏感,导致患者预后更为不良,中位总生存期不足17个月。
近日,强生(Johnson&Johnson)集团旗下的杨森(Janssen)公司宣布,已经向美国FDA递交其双特异性抗体Amivantamab的生物制品许可申请(BLA),用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌患者。这些患者在接受含铂化疗之后疾病继续进展。这是首个向FDA递交的旨在治疗这一患者群的监管申请。
12月18日,CDE公示江苏迪哲药业研发的靶向EGFR/HER220号外显子突变的抑制剂DZD9008,拟纳入突破性疗法适应症为治疗既往至少接受过一次全身化疗的携带EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC。
同时,Poziotinib(波齐替尼,编号781)和由武田制药研发的Mobocertinib(编号TAK-788)这两个小分子药物,对于EGFR20插入突变的收效也很值得期待。


EGFR20ins药物治疗

目前针对EGFRex20ins的患者来说,无进展生存期PFS比经典EGFR敏感突变缩短了12个月(2m vs 14m)!且对一代不敏感,二代TKI又一般,所以急需更好的治疗药物出现。2019年ASCO更新TAK-788,波奇替尼治疗EGFR20 ins的数据,同时也爆出了JNJ-372治疗EGFR20ins的惊喜结果。目前已进行的一些EGFR20ins临床研究结果见表1。整体来讲,就药物可及性来讲,奥希替尼已上市,是EGFR20ins的患者最直接获得的药物。


1  药物治疗效果汇总


药物

ORR(%)

DCR(%)

PFS

参考数据

阿法替尼+

西妥昔单抗

75

NR

5.4m

Bianca van

Vegge[1]

奥希替尼

66.7

100

6.2m

Wenfeng

Fang[2]

奥希替尼

160mg

24

82

9.6m

2020 ASCO

波奇替尼

55

97.7

5.5m

2019 WCLC

TAK-788

43

86

7.3m

2019 ASCO

JNK-372

30

100

NR

2019 ASCO


EGFR20ins的类器官模型

由于现有靶向药物对于种类繁多的EGFR20ins肺癌的治疗效果的临床结果差异较大,科途医学利用人体来源组织在体外成功构建出与原组织具有高度同源性的EGFR20ins肺癌类器官模型,并包含了EGFR20ins的多种突变类型,可广泛应用于基础研究、临床前药物研发和精准医疗及相应的临床转化研究等方面,部分系列产品模型的相关信息如下(表2):


EGFR20ins非小细胞肺癌

类器官模型产品信息


编号

突变类型

备注

KO-12673

A763_Y764insFQEA

20外显子前端插入

KO-87571

Asn771_His773dup

20外显子后端插入

KO-54278

H773DelinsNPY

20外显子后端插入

KO-16856

A767_V769dupASV

20外显子后端插入

KO-76612

V769_D770insGSV

20外显子后端插入

KO-74615

H773_V774insAH

20外显子后端插入

注:EGFR20ins突变类型包括前端插入突变(位于C螺旋的G1u762-Tyr764)和后端插入突变(位于C螺旋之后的Met766-Cys775),一般认为,前端插入趋于原发,与疾病控制有关,后端插入跟EGFR-TKI耐药有关,但不是绝对的。


[1]VanVeggel B,etal.J Afatinib and Cetuximab in Four Patients With EGFR Exon 20Insertion-Positive Advanced NSCLC. Thorac Oncol. 2018Aug;13(8):1222-1226.

[2] WenfengFang,etal. EGFR Exon 20 Insertion Mutations and Response to Osimertinib inNon-Small-Cell Lung Cancer. BMC Cancer, 19 (1), 595.


相关服务


  • 类器官模型构建服务

  • 类器官模型鉴定相关检测服务

  • 细胞药效检测服务

  • 药物协同效应检测服务

  • PDOX小鼠模型体内药效检测服务


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