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靶向claudin18.2的药物研发模型：胃癌类器官

胃癌被认为是全世界最难治愈的癌症之一，其死亡率在癌症中排名第三。在晚期或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者中，中位总生存期（mOS）不超过10个月。近年来，人类表皮生长因子受体2（HER-2）靶向治疗和免疫检查点抑制剂已经为特定人群带来福音，但在进展期胃癌中寻找其他靶点势在必行。

胃癌基因新兴靶点Claudin18.2

Claudin18.2属于紧密连接蛋白家族中的一种亚型，在多种肿瘤组织中高度表达，比如胃癌(60%~80%)、胰腺癌(50%)、食管癌(30%~50%)和肺癌(40%~60%)等，但是在正常组织中几乎没有表达，因而具有出色的治疗潜力。据报道，在正常生理状态下，CLDN18.2仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达，而在其它的健康组织中均无表达，即使是在胃癌转移病灶中Claudin18.2同样有较高的表达水平，这样的特点使Claudin18.2成为了一个颇具潜力的靶向治疗与免疫治疗新靶标。

Claudin蛋白的结构

（PhysiolRev. doi: 10.1152/physrev.00019.2012）

Claudin18.2靶向治疗现状

Claudin18.2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点，众多创新药企争相布局，成为必争之靶点高地。目前为止，国际国内近20家药企布局了claudin18.2靶向药物的开发，大部分在研项目属于单靶点抗体药物，近期claudin18.2双抗药物也迎来振奋人心的新进展（见表1）。

表1 部分claudin18.2靶向药物信息

名称	适应症	药企名称
Zolbetuximab	晚期胃及胃食管结合部癌	Ganymed
AB011	实体瘤	科济生物
IMAB362	实体瘤	安斯泰来
TST001	实体瘤	创胜集团
CT041	胃及胃食管结合部癌或胰腺腺癌	科济生物
AMG910	胃及胃食管结合部癌	安进百济神州
LCAR-C182A Cells	胃癌、胰腺癌	南京传奇
ASKB589	恶性实体瘤	奥赛康药业
GB7004	胃癌	吉凯基因
BNT212	胰腺癌	BIONTECH
DR30303	胃癌	道尔生物
DR30310	实体瘤	道尔生物
SPX-301	胃及胃食管结合部癌	Sparx Therapeutics
SPX-101	胃及胃食管结合部癌	Sparx Therapeutics

除了上述企业之外，天广实、健信生物、瑞阳制药、南京圣和等多家企业也在开展claudin18.2靶点的临床前研究。目前，无论是抗体，还是细胞疗法，都已成为肿瘤免疫疗法发展的热门方向。针对Claudin18.2靶点，国内外药企的竞争十分激烈。

类器官作为疾病的良好研究模型，对新药研发、肿瘤精准治疗等都有重要应用价值。2018年， Gut杂质在线发表的一篇“AComprehensive Human Gastric Cancer Organoid Biobank Captures TumorSubtype Heterogeneity and Enables TherapeuticScreening”文章表明，胃癌类器官在体外长期培养仍可保持病人的肿瘤突变特性，能很好的模拟胃癌的生物学行为，同时研究者证实利用胃癌类器官可以试验靶点指导下的靶向治疗。

含claudin18.2蛋白表达的胃癌类器官

近期，科途医学成功建立了具有claudin18.2蛋白表达的胃癌类器官样本库。该胃癌类器官模型样本库平台的建立，可为广大科研院所及药企提供胃癌发病机理、靶向药物筛选、新药研发和靶向治疗等CRO服务，其中部分产品信息列表见表2。

表2 部分含claudin18.2蛋白表达的

胃癌类器官产品信息表

产品编号	癌肿	claudin18.2蛋白表达情况
KO-47650	胃癌	阳性
KO-99213	胃癌	阳性
KO-64927	胃癌	阳性
KO-90212	胃癌	阳性
KO-65478	胃癌	阳性
KO-54814	胃癌	阳性
KO-97043	胃癌	阳性
KO-39960	胃癌	阳性
KO-59006	胃癌	阳性