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科途医学肿瘤类器官助力诱导铁死亡化合物发现及机制研究

近日,中国科学院上海有机化学研究所团队利用科途医学提供的非小细胞肺癌类器官模型发现青蒿素类似物ART1可有效抑制原发性癌细胞增殖,表明了ART1的抗肿瘤活性,并通过作用机制研究证明ART1可通过选择性氧化过氧化物酶体中的脂肪酸,在不干扰其酶功能的情况下调控HSD17B4蛋白,从而引发铁死亡。该研究成果于2021222日发表于CCS Chemistry 期刊上。



为了验证ART1是否能够抑制原发性癌细胞生长,研究者通过抗增殖效果测试实验,分别使用ART1DHA(双氢青蒿素)处理由患者衍生的肿瘤类器官,发现ART1对非小细胞肺癌(NSCLC)患者的PDTO生长的抑制率比DHA高10倍以上。


ART1 inhibits cancer growth


在探究ART1诱导癌细胞死亡的作用机制时,研究者使用不同浓度的ART1或细胞死亡抑制化合物处理MV411细胞,结果显示ART1的致死性仅受可阻碍脂质过氧化物积累的铁死亡抑制剂ferrostatin-1抑制,而不受凋亡抑制剂z-VAD-FMK或necroptosisin-1(Nec-1)1的抑制,表明ART1治疗会引发癌细胞铁死亡。同时检测ART1处理后的细胞内GPX4(铁细胞死亡重要调节因子)活性,发现其的未发生变化,证明ART1与已知铁死亡抑制剂作用机制不同。


ART1诱导癌细胞铁死亡


通过将设计、合成的一种生物素标记工具化合物ART16用于研究ART1介导诱导铁死亡的蛋白靶点,并采用质谱分析、蛋白质组学分析和免疫印迹研究等实验证明ART1可选择性地结合HSD17B4蛋白。


ART1选择性地与HSD17B4蛋白结合


随后,通过生物层干涉测量法(BLI)实验、ART1探针标记法、脂质过氧化物探针LiperFluo活体细胞成像等方法,研究者发现ART1通过靶向HSD17B4蛋白可直接诱导脂质氧化,进而造成癌细胞铁死亡。

综上所述,研究者认为ART1可以有效和选择性地诱导癌细胞亚群中的铁死亡,通过靶向HSD17B4诱导癌细胞发生铁死亡,能够有助于新的癌症治疗药物开发。


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知识小讲堂

铁死亡(ferroptosis)是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式,由过度的脂质过氧化所引起,它与各种类型肿瘤的发生、和治疗反应均有关。然而,铁死亡性损伤可在肿瘤微环境中触发炎症相关的免疫抑制,从而有利于肿瘤的生长。目前越来越多的临床前证据表明,诱导铁死亡可能是一种有效的治疗策略,可以防止发生对拉帕替尼、厄洛替尼、曲美替尼、达普拉非尼和维莫拉非尼等多种药物的获得性耐药性。一些耐药肿瘤细胞表现出EMT(间质标志物上调和上皮标志物下调)的耐药肿瘤细胞的迹象,结果是,它们对铁死亡更加变得敏感。

铁死亡的信号通路示意图

Ferroptosis: mechanisms and links with diseases


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