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P53与KRAS协同突变胰腺癌类器官模型





P53和KRAS是两个“臭名昭著”的“不可成药”靶点，传统的小分子药物很难有效靶向P53或KRAS，虽然近几年针对KRAS G12C 突变体的靶向疗法有了新的突破，但在胰腺癌中KRASG 12C突变只占2%，大多数胰腺癌患者很难获益。




2021年4月12日，由美国MD安德森癌症中心团队在Cancer Discovery上发表的一项研究显示，胰腺癌中TP53基因变异和KRAS致癌突变之间的相互作用，能够激发广泛的信号通路驱动胰腺癌转移，并发现了介导KRAS与P53突变体之间相互作用的关键蛋白CREB1。



为了了解突变KRAS和P53是如何相互作用的，研究人员设计了一种胰腺癌小鼠模型，该小鼠模型的肿瘤细胞中同时表达P53和KRAS突变体，而不改变肿瘤微环境。同时，研究人员发现，携带双重突变体的小鼠转移病灶是P53基因移除时的两倍多，这意味着两种突变蛋白之间的相互作用显著提高了肿瘤转移的潜力。


通过进一步的研究，研究人员发现突变的KRAS可激活一种转录因子CREB1，随后直接与突变的P53相互作用，促进数百个基因的异常表达。同时该激活导致FOXA1的表达增加，进而产生新的级联事件，致使Wnt/β-catenin通路活性增加，两者均促进癌症转移。


随后，研究人员使用一种靶向CREB1的小分子药物处理该模型，结果FOXA1、β-catenin和相关靶基因的表达降低，同时转移的相应减少。


上述研究表明在胰腺癌中，KRAS和P53突变蛋白之间的相互作用提高了肿瘤转移的潜力，同时将CREB1作为一种靶点，为有效改善患者的治疗结果提供一个新策略。


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P53与KRAS双突变胰腺癌类器官模型

科途医学肿瘤类器官模型构建平台现已建立多例含有P53、KRAS单突变胰腺癌类器官模型，另有5例P53与KRAS协同突变的胰腺癌类器官模型，可用于胰腺癌相关作用机理、靶点发现、新药筛选等研究。


胰腺癌类器官明场照片


P53与KRAS协同突变简介


P53与KRAS突变是人类癌症中较为常见的两种突变基因，大约70%的胰腺癌患者中同时发生。据报道，P53与KRAS突变分别出现在95%和70%的胰腺癌中，其中KRAS突变体会导致一种激活的蛋白质，异常地触发许多下游信号通路；突变的TP53导致蛋白的肿瘤抑制功能丧失，使突变蛋白能够促进额外的致癌过程，如转移。


2020年6月18日，由纪念斯隆·凯特琳癌症中心团队在CancerCell上发表了题为AlteredRNA Splicing by Mutant P53 Activates Oncogenic RAS Signaling inPancreatic CancerGraphical的文章，报道了胰腺癌中突变型KRAS与P53蛋白之间存在的异常剪接和膜定位的协同促癌机制。该研究为携带KRASG12D突变体的胰腺癌患者的治疗提供了一项新的潜在有效方案。


DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.05.010


【参考文献】

[1]Mutant KRAS and P53 cooperate to drive pancreatic cancer metastasis.Retrieved April 20, 2021, fromhttps://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/uotm-mka040721.php
[2]AACR: MD Anderson team uncovers new target for blocking mutant KRASand P53 in pancreatic cancer. Retrieved April 20, 2021, fromhttps://www.fiercebiotech.com/research/aacr-md-anderson-team-uncovers-new-target-for-blocking-mutant-kras-and-p53-pancreatic
[3]Kim et al., (2021). Oncogenic KRAS recruits an expansivetranscriptional network through mutant P53 to drive pancreatic cancermetastasis. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1228


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