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PIK3CA 突变疾病模型精选

PIK3CA靶点

PIK3CA为致癌基因,在肿瘤细胞中,其激酶活性增强,能持续刺激下游AKT信号通路,使细胞不依赖生长因子增殖,增加细胞侵袭和转移能力，PIK3CA基因在肿瘤发生发展中起重要作用,是较好的干预治疗的靶点。

PIK3CA基因位于3号染色体上，共有20个外显子。从信号通路来看，PIK3CA基因属于PI3K-Akt信号通路，它的主要职责是编码p110α蛋白。p110α蛋白为PI3K酶的其中一个催化亚基，PIK3CA基因突变，会引起PI3K酶处于持续激活状态，增强细胞内信号的传导，导致整个通路紊乱，引起一系列疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病与造血系统疾病等等。

图1：PI3 KINASE (PIK3CA) 信号通路示意图

PIK3CA突变约80%发生在螺旋区（Helical）和激酶区（Kinase）这两个热点区域，最常见的三个突变是位于外显子20的H1047R，位于外显子9的E542K和E545K。目前有相当多的研究证实，PIK3CA突变在许多不同类型的实体肿瘤中均存在，其中，发现概率较高的有肺癌、结直肠癌和乳腺癌。

PIK3CA靶点药物研发进展（实体瘤）

1. BYL719（Alpelisib Piqray）NOVARTIS

BYL719是一款有效的选择性PI3Kα抑制剂，具有良好的药代动力学特性，动物模型数据显示优异的口服生物利用度。2019年5月24日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Piqray（alpelisib）用于与内分泌治疗药物氟维司群(Fulvestrant)联用，治疗绝经后女性及男性的晚期或转移性乳腺癌。适用人群为：激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性并携带PIK3CA突变，在内分泌治疗时或之后出现进展。

2. GDC-0077（RG6114） Roche

GDC-0077 (RG6114) 是一种有效的、口服的选择性 PI3Kα 抑制剂 (IC50=0.038 nM)。GDC-0077 (RG6114) 通过与 PI3K 的 ATP 结合位点结合而发挥活性，从而抑制了 PIP2 到 PIP3 的磷酸化。GDC-0077已在中国获得两项临床试验默示许可。

PIK3CA靶点类器官疾病模型

科途医学目前已成功构建出一批PIK3CA突变的类器官模型（PDO）及PDOX小鼠模型，并且对模型进行了以下验证：

模型的组织病理学结构（HE&IHC）

模型的连续多代次稳定扩增和传代性能

部分类器官体内成瘤模型构建，PDOX模型

OncoCode Panel（673基因）NGS 检测

部分PIK3CA突变类器官模型对BYL719化合物敏感性检测

这些PIK3CA突变的疾病模型覆盖乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、膀胱癌等高发瘤种，并包含以下PIK3CA突变位点：

PIK3CA R38G

PIK3CA V71I

PIK3CA P316T

PIK3CA N345K