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KRAS 突变疾病模型精选

RAS

RAS是第一个被发现的人类原癌基因(Oncogene)。Harvey和Kirsten等人在60年代分别发现了类似于RSV的逆转录病毒携带的老鼠肿瘤基因Hras 和Kras。1982年,Weinberg等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中也发现了HRAS,使得RAS成为第一个被发现的人类原癌基因。50多年过去后,RAS基因被发现是肿瘤中最常见的突变基因之一,30%的肿瘤携带RAS变异,如果算上RAS调控因子和信号通路上下游的变异,几乎覆盖所有肿瘤,RAS变异每年造成一百万以上的病人死亡,无愧是原癌基因之王。


KRAS 靶点

KRAS基因的全名叫Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。 KRAS基因属于RAS基因家族。RAS基因家族当中,还有NRAS(neuroblastoma-RAS)和HRAS(Harvey-RAS)。HRAS、KRAS和NRAS,分别定位在11、12和1号染色体上,都参与细胞内的信号传递。


KRAS突变信号通路.jpg

图1:KRAS信号通路示意图   


KRAS基因负责编码K-Ras的蛋白,该蛋白是小GTP酶(small GTPase),将GTP分子转换成GDP。K-Ras蛋白如同一个开关:当K-Ras传递信号时,其需要与GTP分子进行结合来进入激活状态;而当GTP转换成GDP时,K-Ras蛋白便会进入失活状态,停止传递信号。K-Ras蛋白属于MAPK/ERK信号通路途径的一个重要部分。K-Ras蛋白可将细胞外的信号传导至细胞核,这些信号与细胞生长和分裂(增殖)、细胞成熟分化有关。


KRAS与GDP或GTP的结合力非常强,它(KRAS)与GTP结合的亲合系数在Pico Molar(皮摩尔浓度)级。当KRAS与GDP结合时,没有激酶活性;而当KRAS与GTP结合时,有激酶活性。野生型的KRAS与GDP结合,还是与GTP结合,受到上游信号调控。当KRAS基因发生致病性突变后,会通过破坏GAP活性,KRAS会一直保持与GTP结合,K-Ras蛋白将处于持续激活的状态,并不断激活下游信号通路(如PI3K,RAF-MEK-ERK(MAPK),RAL-GEF等),进而刺激细胞增殖、迁移,导致肿瘤的形成。


RAS突变在不同肿瘤中发生的频率.jpg

图2:RAS突变在不同肿瘤中发生的频率   

KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%(NRAS-12%次之,HRAS-3%最少)。在人类癌症中,KRAS基因突变出现在90%以上的胰腺癌中,40%以上的结肠癌中,17%的子宫内膜癌中,20%以上的肺癌中(大多为NSCLC)。它也会在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症类型中出现。在KRAS的基因突变中,97%突变是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G12C、G12A、G13D这五种突变。


KRAS 靶点药物研发进展


1、1. Sotorasib (AMG510)   Amgen

Sotorasib (AMG-510) 是一种有效的,有选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂。Sotorasib 将 KRAS G12C 锁定在非活跃的 GDP 约束状态,在这种状态下,KRAS处于安全的关闭状态,无法结合到GTP上,实现对KRAS突变不可逆的抑制。2021年5月28日,美国FDA批准了针对KRAS基因突变的首款靶向药物Lumakras(Sotorasib)上市,代号为AMG510,中文名索托拉西布。AMG510获批的适应症:至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C突变阳性非小细胞肺癌。AMG510的上市打破了KRAS 靶点不可成药的魔咒。


2、 Adagrasib(MRTX849) Mirati Therapeutics

Adagrasib(阿达格拉西布,MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合,阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。经过初步的人体临床试验证实,MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。2021年6月24日,美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性疗法认定,用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。


3、 MRTX1133   Mirati Therapeutics

MRTX1133是选择性和可逆KRAS-G12D抑制剂,可抑制激活和失活状态状态的KRAS G12D突变体细胞,但不抑制KRAS野生型肿瘤细胞,MRTX1133对KRAS G12D的特异性是野生型KRAS的1000倍以上。该分子目前处于临床前研究阶段,现有数据显示出较好的开发潜力。


4、 BI-2852   Boehringer-Ingelheim

BI-2852是基于药物结构设计的 switch SI/II 口袋的 KRAS 抑制剂,其通过基于结构的药物设计具有纳摩尔亲和力。BI-2852可阻断 GEF,GAP   和效应子与 KRAS 的相互作用,抑制下游信号传导。具有对KRAS 突变细胞抗增殖作用。


KRAS突变类器官疾病模型


科途医学目前已成功构建出一批KRAS突变的类器官模型(PDO)及PDOX小鼠模型,并且对模型进行了以下验证:

  • 模型的组织病理学结构(HE&IHC)

  • 模型的连续多代次稳定扩增和传代性能

  • 部分类器官体内成瘤模型构建,PDOX模型

  • OncoCode Panel(673基因)NGS 检测

  • 部分KRAS突变类器官模型对AMG510、BI-2852等化合物敏感性检测

这些FGFRs突变的疾病模型覆盖胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、食管癌等高发瘤种,并包含以下KRAS突变位点:

  • KRAS G12C

  • KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12S、KRAS G12R

  • KRAS G13D、KRAS G13C

  • KRAS V14I

  • KRAS D33E

  • KRAS T58I

  • KRAS Q61H、KRAS Q61L

  • KRAS K117N

  • KRAS D153V

这些KRAS 突变类器官模型可作为KRAS 靶点药物研发及临床转化医学研究的工具,为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。


KRAS 突变类器官疾病模型的验证数据展示(PDO模型和PDOX模型)


KRAS 突变类器官模型的明场照片

图3:肺癌KO-79094(KRAS G12D突变)和胃癌KO-99213(KRAS G12C突变)类器官模型明场照片


KRAS 突变类器官模型HE染色照片

图4:胰腺癌KO-43472(KRAS G12D突变)和结直肠癌KO-83993(KRAS G12A突变)类器官模型HE染色照片


图5:胆管癌KO-41193(KRAS G12C突变)类器官模型对AMG510的敏感性和肺癌KO-79094(KRAS G12D)类器官模型对BI-2852敏感性检测


图6:结直肠癌KO-42491(KRAS G12S突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤数据


结直肠癌KO-42491(KRAS G12S突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤照片

图7:结直肠癌KO-42491(KRAS G12S突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤照片


图8:胃癌KO-99213(KRAS G12C突变)类器官PDOX小鼠模型HE染色照片


KRAS G12C 突变类器官模型精选产品列表

CAT# 瘤种
KRAS 突变位点

Other Pathogenic Mutations

(NGS 二代测序)

PDOX模型

咨询使用模型
KO-41193胆管癌
KRAS G12C


询价
KO-99213胃癌
KRAS G12C

PIK3CA E545K/TP53 R248Q/ ERBB2 R678Q

Y
询价
KO-21137胃癌
KRAS G12C

ARID1A Q944*/MSH6 S549F/

KIT M618I/ PRKCG A461T

TBD
询价


KRAS G12D、G12V、G12A、G12S、G12R 突变类器官模型精选产品列表

CAT# 瘤种
KRAS突变位点

Other Pathogenic Mutations

(NGS 二代测序)

PDOX模型

咨询使用模型
KO-20365胆囊癌
KRAS G12D
RUNX1 S424A

询价
KO-79094肺癌
KRAS G12D

PIK3CA E545K

Y
询价
KO-12606肺癌
KRAS G12D

TP53 V216G/LTK R473*/PAK5 G118D/

CDKN2A/CDKN2B Deletion/

IKBKB/GATA6 Amplification

MTAP Deletion

TBD
询价
KO-79496结直肠癌
KRAS G12D

MAX P2249L/GNAS R201H/

RBM10 P387Tfs*12

TBD
询价
KO-78768结直肠癌
KRAS G12D

TBD
询价
KO-25746卵巢癌
KRAS G12D

KMT2A R745*/SMAD3 E361K/ SMAD4 G386S


询价
KO-22255食管癌
KRAS G12D

TLR4 C585Y


询价
KO-65478胃癌
KRAS G12D

XPO1 E571K/CDKN2A R80*/

Y
询价
KO-64570胰腺癌
KRAS G12D

MET R1022Q

Y
询价
KO-73325胰腺癌
KRAS G12D

TP53 T81Nfs*68/ ALK-HEPACAM2 Fusion

Y
询价
KO-59976胰腺癌
KRAS G12D

KIT A755T/TP53 Y163C/ SMAD4 H297Ifs*39

Y
询价
KO-41960胰腺癌
KRAS G12D

TP53 R213Q/

KDM5A/MYC/RAD52/RECQL4   Amplification

Y
询价
KO-69913胰腺癌
KRAS G12D

CYLD N300S/

CCND1/FGF19/FGF3/FGF4 Amplification

Y
询价
KO-43472胰腺癌
KRAS G12D

TSC1 K587R

Y
询价
KO-39357胰腺癌
KRAS G12D

FAT1 T4576M/TP53 Y234C/

FGFR3 Amplification /

CDKN2A/CDKN2B Deletion

Y
询价
KO-72417肺癌
KRAS G12V

SMAD4 R361C/GNAS R201C/

LATS1 R744*/PLCG2 T26M/

CDKN2A/CDKN2B Deletion/

GATA6/KRAS Amplification

TBD询价
KO-89778结直肠癌
KRAS G12V

TBD询价
KO-92864结直肠癌
KRAS G12V

TBD询价
KO-91926卵巢癌
KRAS G12V

ARID1A L2088P/MYC S161L/

CDKN2A/CDKN2B Deletion


询价
KO-31154胰腺癌
KRAS G12V

Y询价
KO-46617胰腺癌
KRAS G12V

ERBB4 R544W/TP53 V203E/

FAT1 A250T/MYC E274K/

RB1 V725_T726insWLYVS/

CDKN2A/CDKN2B Deletion/

RB1/FOXO1/BRCA2 Amplification

Y询价
KO-27177胰腺癌
KRAS G12V
EGFR L675R
Y询价
KO-76927胰腺癌
KRAS G12V

TP53 G245D/

CDKN2A/2B Deletion

CRKL/GID4/INSR/MTAP/MYC Amplification

Y询价
KO-71161结直肠癌
KRAS G12A

APC W1049*/APC S1415Kfs*8/

ATM R337H/ SMARCA4 P139L/

ARFRP1/ASXL1/AURKA/BCL2L1/CD40 /DNMT3B/GNAS/NCOA3 Amplification

TBD询价
KO-83993结直肠癌
KRAS G12A
APC W423*/APC Q1429*/
TBD询价
KO-42491结直肠癌
KRAS G12S

PIK3CA R38G/TP53 R175H

APC R1114*/ APC T1556Nfs*3/

Y询价
KO-15932结直肠癌
KRAS G12R

TBD询价


KRAS G13C、G13D 突变类器官模型精选产品列表

CAT# 瘤种
KRAS 突变位点

Other Pathogenic Mutations

(NGS 二代测序)

PDOX模型

咨询使用模型
KO-44913肺癌
KRAS G13C
BRAF V600E/NTRK2 V53M
TBD
询价
KO-12048肺癌
KRAS G13D

TP53 H193R/TP53 A161S

TBD
询价
KO-77093结直肠癌
KRAS G13D

TBD
询价
KO-12768结直肠癌

KRAS G13D

IKBKE G78R/AKT3 R220H/LRP1B E145*/

ERBB4 R838*/EPHB1 R691W/TP53 P278R

TBD
询价
KO-81483结直肠癌

KRAS G13D/

KRAS K117N

APC Q1328*/APC Q1406*/

TP53 E258G/ERBB2 R536W

TBD
询价


KRAS其他突变类器官模型精选产品列表

CAT# 瘤种
KRAS突变位点

Other Pathogenic Mutations

(NGS 二代测序)

PDOX模型

咨询使用模型
KO-56706胃癌
KRAS V14I

TBD
询价
KO-81298胃癌
KRAS D33E

FGFR4 A360T

TBD
询价
KO-45729结直肠癌
KRAS T58I

SPEN P2249L/EPHA3 P599Q/APC E941*/

TP53 R196*/TP53 V122Cfs*27/

RNF43 E695Dfs*47/

FGFR1/WHSC1L1 Amplification

TBD
询价
KO-36988肺癌

KRAS Q61H

FH V139M/PIK3C2G R378*/

CDK6/MET/EPHB4 Amplification

Y
询价
KO-86088食管癌
KRAS Q61L


询价
KO-36768结直肠癌
KRAS K117N

TP53 R196*

Y
询价
KO-81483结直肠癌

KRAS K117N/

KRAS G13D

APC Q1328*/APC Q1406*/

TP53 E258G/ERBB2 R536W/

TBD
询价
KO-60498结直肠癌
KRAS D153V

APC R302*/ APC I1418*/

ZBTB2 T494M/BCL2 G203S

TBD
询价


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客服电话:400-160-9699

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