RAS
RAS是第一个被发现的人类原癌基因(Oncogene)。Harvey和Kirsten等人在60年代分别发现了类似于RSV的逆转录病毒携带的老鼠肿瘤基因Hras 和Kras。1982年,Weinberg等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中也发现了HRAS,使得RAS成为第一个被发现的人类原癌基因。50多年过去后,RAS基因被发现是肿瘤中最常见的突变基因之一,30%的肿瘤携带RAS变异,如果算上RAS调控因子和信号通路上下游的变异,几乎覆盖所有肿瘤,RAS变异每年造成一百万以上的病人死亡,无愧是原癌基因之王。
KRAS 靶点
KRAS基因的全名叫Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。 KRAS基因属于RAS基因家族。RAS基因家族当中,还有NRAS(neuroblastoma-RAS)和HRAS(Harvey-RAS)。HRAS、KRAS和NRAS,分别定位在11、12和1号染色体上,都参与细胞内的信号传递。

图1:KRAS信号通路示意图
KRAS基因负责编码K-Ras的蛋白,该蛋白是小GTP酶(small GTPase),将GTP分子转换成GDP。K-Ras蛋白如同一个开关:当K-Ras传递信号时,其需要与GTP分子进行结合来进入激活状态;而当GTP转换成GDP时,K-Ras蛋白便会进入失活状态,停止传递信号。K-Ras蛋白属于MAPK/ERK信号通路途径的一个重要部分。K-Ras蛋白可将细胞外的信号传导至细胞核,这些信号与细胞生长和分裂(增殖)、细胞成熟分化有关。
KRAS与GDP或GTP的结合力非常强,它(KRAS)与GTP结合的亲合系数在Pico Molar(皮摩尔浓度)级。当KRAS与GDP结合时,没有激酶活性;而当KRAS与GTP结合时,有激酶活性。野生型的KRAS与GDP结合,还是与GTP结合,受到上游信号调控。当KRAS基因发生致病性突变后,会通过破坏GAP活性,KRAS会一直保持与GTP结合,K-Ras蛋白将处于持续激活的状态,并不断激活下游信号通路(如PI3K,RAF-MEK-ERK(MAPK),RAL-GEF等),进而刺激细胞增殖、迁移,导致肿瘤的形成。

图2:RAS突变在不同肿瘤中发生的频率
KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%(NRAS-12%次之,HRAS-3%最少)。在人类癌症中,KRAS基因突变出现在90%以上的胰腺癌中,40%以上的结肠癌中,17%的子宫内膜癌中,20%以上的肺癌中(大多为NSCLC)。它也会在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症类型中出现。在KRAS的基因突变中,97%突变是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G12C、G12A、G13D这五种突变。
KRAS 靶点药物研发进展
1、1. Sotorasib (AMG510) Amgen
Sotorasib (AMG-510) 是一种有效的,有选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂。Sotorasib 将 KRAS G12C 锁定在非活跃的 GDP 约束状态,在这种状态下,KRAS处于安全的关闭状态,无法结合到GTP上,实现对KRAS突变不可逆的抑制。2021年5月28日,美国FDA批准了针对KRAS基因突变的首款靶向药物Lumakras(Sotorasib)上市,代号为AMG510,中文名索托拉西布。AMG510获批的适应症:至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C突变阳性非小细胞肺癌。AMG510的上市打破了KRAS 靶点不可成药的魔咒。
2、 Adagrasib(MRTX849) Mirati Therapeutics
Adagrasib(阿达格拉西布,MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合,阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。经过初步的人体临床试验证实,MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。2021年6月24日,美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性疗法认定,用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
3、 MRTX1133 Mirati Therapeutics
MRTX1133是选择性和可逆KRAS-G12D抑制剂,可抑制激活和失活状态状态的KRAS G12D突变体细胞,但不抑制KRAS野生型肿瘤细胞,MRTX1133对KRAS G12D的特异性是野生型KRAS的1000倍以上。该分子目前处于临床前研究阶段,现有数据显示出较好的开发潜力。
4、 BI-2852 Boehringer-Ingelheim
BI-2852是基于药物结构设计的 switch SI/II 口袋的 KRAS 抑制剂,其通过基于结构的药物设计具有纳摩尔亲和力。BI-2852可阻断 GEF,GAP 和效应子与 KRAS 的相互作用,抑制下游信号传导。具有对KRAS 突变细胞抗增殖作用。
KRAS突变类器官疾病模型
科途医学目前已成功构建出一批KRAS突变的类器官模型(PDO)及PDOX小鼠模型,并且对模型进行了以下验证:
这些FGFRs突变的疾病模型覆盖胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、食管癌等高发瘤种,并包含以下KRAS突变位点:
这些KRAS 突变类器官模型可作为KRAS 靶点药物研发及临床转化医学研究的工具,为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。
KRAS 突变类器官疾病模型的验证数据展示(PDO模型和PDOX模型)

图3:肺癌KO-79094(KRAS G12D突变)和胃癌KO-99213(KRAS G12C突变)类器官模型明场照片

图4:胰腺癌KO-43472(KRAS G12D突变)和结直肠癌KO-83993(KRAS G12A突变)类器官模型HE染色照片

图5:胆管癌KO-41193(KRAS G12C突变)类器官模型对AMG510的敏感性和肺癌KO-79094(KRAS G12D)类器官模型对BI-2852敏感性检测

图6:结直肠癌KO-42491(KRAS G12S突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤数据

图7:结直肠癌KO-42491(KRAS G12S突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤照片

图8:胃癌KO-99213(KRAS G12C突变)类器官PDOX小鼠模型HE染色照片
KRAS G12C 突变类器官模型精选产品列表
CAT# | 瘤种 | KRAS 突变位点 | Other Pathogenic Mutations (NGS 二代测序) | PDOX模型 | 咨询使用模型 |
KO-41193 | 胆管癌 | KRAS G12C
|
|
| 询价 |
KO-99213 | 胃癌 | KRAS G12C
| PIK3CA E545K/TP53 R248Q/
ERBB2 R678Q
| Y
| 询价 |
KO-21137 | 胃癌 | KRAS G12C
| ARID1A Q944*/MSH6 S549F/
KIT M618I/ PRKCG A461T
| TBD
| 询价 |
KRAS G12D、G12V、G12A、G12S、G12R 突变类器官模型精选产品列表
CAT# | 瘤种 | KRAS突变位点 | Other Pathogenic Mutations (NGS 二代测序) | PDOX模型 | 咨询使用模型 |
KO-20365 | 胆囊癌 | KRAS G12D
| RUNX1 S424A
|
| 询价 |
KO-79094 | 肺癌 | KRAS G12D
| PIK3CA E545K
| Y
| 询价 |
KO-12606 | 肺癌 | KRAS G12D
| TP53 V216G/LTK R473*/PAK5 G118D/
CDKN2A/CDKN2B Deletion/
IKBKB/GATA6 Amplification
MTAP Deletion
| TBD
| 询价 |
KO-79496 | 结直肠癌 | KRAS G12D
| MAX P2249L/GNAS R201H/
RBM10 P387Tfs*12
| TBD
| 询价 |
KO-78768 | 结直肠癌 | KRAS G12D
|
| TBD
| 询价 |
KO-25746 | 卵巢癌 | KRAS G12D
| KMT2A R745*/SMAD3 E361K/
SMAD4 G386S |
| 询价 |
KO-22255 | 食管癌 | KRAS G12D
| TLR4 C585Y
|
| 询价 |
KO-65478 | 胃癌 | KRAS G12D
| XPO1 E571K/CDKN2A R80*/ | Y
| 询价 |
KO-64570 | 胰腺癌 | KRAS G12D
| MET R1022Q | Y
| 询价 |
KO-73325 | 胰腺癌 | KRAS G12D
| TP53 T81Nfs*68/
ALK-HEPACAM2 Fusion | Y
| 询价 |
KO-59976 | 胰腺癌 | KRAS G12D
| KIT A755T/TP53 Y163C/
SMAD4 H297Ifs*39 | Y
| 询价 |
KO-41960 | 胰腺癌 | KRAS G12D
| TP53 R213Q/
KDM5A/MYC/RAD52/RECQL4 Amplification | Y
| 询价 |
KO-69913 | 胰腺癌 | KRAS G12D
| CYLD N300S/
CCND1/FGF19/FGF3/FGF4 Amplification | Y
| 询价 |
KO-43472 | 胰腺癌 | KRAS G12D
| TSC1 K587R
| Y
| 询价 |
KO-39357 | 胰腺癌 | KRAS G12D
| FAT1 T4576M/TP53 Y234C/
FGFR3 Amplification /
CDKN2A/CDKN2B Deletion
| Y
| 询价 |
KO-72417 | 肺癌 | KRAS G12V
| SMAD4 R361C/GNAS R201C/
LATS1 R744*/PLCG2 T26M/
CDKN2A/CDKN2B Deletion/
GATA6/KRAS Amplification
| TBD | 询价 |
KO-89778 | 结直肠癌 | KRAS G12V
|
| TBD | 询价 |
KO-92864 | 结直肠癌 | KRAS G12V
|
| TBD | 询价 |
KO-91926 | 卵巢癌 | KRAS G12V
| ARID1A L2088P/MYC S161L/
CDKN2A/CDKN2B Deletion
|
| 询价 |
KO-31154 | 胰腺癌 | KRAS G12V
|
| Y | 询价 |
KO-46617 | 胰腺癌 | KRAS G12V
| ERBB4 R544W/TP53 V203E/
FAT1 A250T/MYC E274K/
RB1 V725_T726insWLYVS/
CDKN2A/CDKN2B Deletion/
RB1/FOXO1/BRCA2 Amplification
| Y | 询价 |
KO-27177 | 胰腺癌 | KRAS G12V
| EGFR L675R
| Y | 询价 |
KO-76927 | 胰腺癌 | KRAS G12V
| TP53 G245D/
CDKN2A/2B Deletion
CRKL/GID4/INSR/MTAP/MYC Amplification | Y | 询价 |
KO-71161 | 结直肠癌 | KRAS G12A
| APC W1049*/APC S1415Kfs*8/
ATM R337H/ SMARCA4 P139L/
ARFRP1/ASXL1/AURKA/BCL2L1/CD40
/DNMT3B/GNAS/NCOA3 Amplification | TBD | 询价 |
KO-83993 | 结直肠癌 | KRAS G12A
| APC W423*/APC Q1429*/
| TBD | 询价 |
KO-42491 | 结直肠癌 | KRAS G12S
| PIK3CA R38G/TP53 R175H
APC R1114*/ APC T1556Nfs*3/ | Y | 询价 |
KO-15932 | 结直肠癌 | KRAS G12R
|
| TBD | 询价 |
KRAS G13C、G13D 突变类器官模型精选产品列表
CAT# | 瘤种 | KRAS 突变位点 | Other Pathogenic Mutations (NGS 二代测序) | PDOX模型 | 咨询使用模型 |
KO-44913 | 肺癌 | KRAS G13C
| BRAF V600E/NTRK2 V53M
| TBD
| 询价 |
KO-12048 | 肺癌 | KRAS G13D
| TP53 H193R/TP53 A161S
| TBD
| 询价 |
KO-77093 | 结直肠癌 | KRAS G13D
|
| TBD
| 询价 |
KO-12768 | 结直肠癌 | KRAS G13D | IKBKE G78R/AKT3 R220H/LRP1B E145*/ ERBB4 R838*/EPHB1 R691W/TP53 P278R
| TBD
| 询价 |
KO-81483 | 结直肠癌 | KRAS G13D/
KRAS K117N | APC Q1328*/APC Q1406*/
TP53 E258G/ERBB2 R536W
| TBD
| 询价 |
KRAS其他突变类器官模型精选产品列表
CAT# | 瘤种 | KRAS突变位点 | Other Pathogenic Mutations (NGS 二代测序) | PDOX模型 | 咨询使用模型 |
KO-56706 | 胃癌 | KRAS V14I
|
| TBD
| 询价 |
KO-81298 | 胃癌 | KRAS D33E
| FGFR4 A360T
| TBD
| 询价 |
KO-45729 | 结直肠癌 | KRAS T58I
| SPEN P2249L/EPHA3 P599Q/APC E941*/
TP53 R196*/TP53 V122Cfs*27/
RNF43 E695Dfs*47/
FGFR1/WHSC1L1 Amplification | TBD
| 询价 |
KO-36988 | 肺癌 | KRAS Q61H | FH V139M/PIK3C2G R378*/
CDK6/MET/EPHB4 Amplification | Y
| 询价 |
KO-86088 | 食管癌 | KRAS Q61L
|
|
| 询价 |
KO-36768 | 结直肠癌 | KRAS K117N
| TP53 R196*
| Y
| 询价 |
KO-81483 | 结直肠癌 | KRAS K117N/
KRAS G13D
| APC Q1328*/APC Q1406*/
TP53 E258G/ERBB2 R536W/ | TBD
| 询价 |
KO-60498 | 结直肠癌 | KRAS D153V
| APC R302*/ APC I1418*/
ZBTB2 T494M/BCL2 G203S | TBD
| 询价 |
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客服电话:400-160-9699