FGFRs 靶点及信号通路
科途医学目前已成功构建出一批FGFRs（FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4）突变的类器官模型（PDO）及PDOX小鼠模型
模型进行了以下验证：
- 模型的组织病理学结构（HE&IHC）
- 模型的连续多代次稳定扩增和传代性能
- 部分类器官体内成瘤模型构建，PDOX模型
- OncoCode Panel（673基因）NGS 检测
这些FGFRs 突变类器官模型可作为FGFRs 靶点药物研发及临床转化医学研究的工具，为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。
FGFRs 靶点及信号通路
FGFRs家族的四个蛋白（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。其中胞外区包含3个免疫球蛋白样结构（D1-D3），D1区具有自抑制功能，D2和D3区及D2-D3的链接区则与配体结合。FGFR1、FGFR2和FGFR3的D3可发生选择性剪接，产生FGFRb或FGFRc两种亚型，D3域的不同决定了FGFRs的配体结合特异性。
FGFs在硫酸乙酰肝素糖胺聚糖（HSGAG）的协助下结合FGFRs，引起了FGFRs二聚化，导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化；活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2，其底物再激活下游的MEK/MAPK、PI3K/AKT、PKC、STATS等信号通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。除了上述正常生理作用外，FGF 和FGFR 亦可能作为致癌基因，不仅可驱动肿瘤细胞的增殖，还可介导肿瘤细胞对细胞毒性剂和靶向剂的耐药性。
FGFR 易通过基因扩增、点突变和染色体易位等形式异常激活。FGFR各亚型的异常可能与肿瘤的发生发展密切相关，包括肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等。
FGFR基因变异通常在乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、子宫癌及膀胱癌等实体瘤中广泛存在，并且不同癌种的FGFR突变类型及频率差异较大。下表列举了FGFRs 不同基因变异在不同瘤种的分布存在情况。
FGFRs 靶点药物研发进展
目前，FGFRs小分子抑制剂均靶向激酶结构域中的ATP结合位点，大致分为两类：非选择性FGFR抑制剂和选择性FGFR抑制剂。目前已上市的非选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可用于治疗存在FGFRs突变的肿瘤，但是FGFR不是其主要靶点。
目前，能够实现选择性抑制FGFRs靶点的已上市药物只有厄达替尼Balversa (Erdafitinib)。另外， FDA近期正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂Pemigatinib上市，用于治疗FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌患者。
1.Erdafitinib (JNJ-42756493) Janssen
Erdafitinib（厄达替尼，Balversa）是2019年FDA批准上市的首个泛FGFR抑制剂，用于铂类化疗期间或化疗后出现局部晚期或转移性尿路上皮癌，患者具有FGFR3或FGFR2基因突变，包括新辅助或辅助铂类化疗12个月内的患者。
2.Pemigatinib (INCB054828) Incyte
Pemigatinib (INCB054828) 是胆管癌的首个靶向新药。该药是针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，对于 FGFR1，FGFR2，FGFR3的 IC50 分别为 0.4 nM，0.5 nM，1.2 nM。在既往临床研究中已证实该药物对FGFR基因突变的肿瘤细胞具有选择性的药理学活性。此药二线治疗胆管癌患者的有效率ORR达35.5%，疾病控制率DCR为82%。2020年4月，美国FDA正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市。
FGFRs突变类器官疾病模型
科途医学目前已成功构建出一批FGFRs（FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4）突变的类器官模型（PDO）及PDOX小鼠模型，并且对模型进行了以下验证：
- 模型的组织病理学结构（HE&IHC）
- 模型的连续多代次稳定扩增和传代性能
- 部分类器官体内成瘤模型构建，PDOX模型
- OncoCode Panel（673基因）NGS 检测
这些FGFRs突变的疾病模型覆盖乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、肾癌和胰腺癌等高发瘤种，并包含以下FGFRs突变位点：
这些FGFRs 突变类器官模型可作为FGFRs 靶点药物研发及临床转化医学研究的工具，为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。
FGFRs 突变类器官疾病模型的验证数据展示（PDO模型和PDOX模型）
FGFRs模型精选产品列表
| CAT# | 瘤种 | FGFR1突变位点 | Other Pathogenic Mutations （NGS 二代测序) | PDOX模型 |
|---|---|---|---|---|
| KO-15497 | 乳腺癌 | FGFR1 G103E | RAD50 V683I/ LYN R244Q | |
| KO-27393 | 结直肠癌 | FGFR1 R220C | FGFR2 S789Y | |
| KO-23641 | 肾癌 | FGFR1 R91Q | PTCH2 A997V/ SOX10 V310M | |
| KO-39740 | 肺癌 | FGFR1 R91Q | PIK3CG D171N/ CDKN2A G135E/RB1 N146H | |
| KO-43472 | 胰腺癌 | FGFR1 M565V | KRAS G12D/ TSC1 K587R | Y |
| KO-55177 | 膀胱癌 | FGFR1 N176K | FGFR3 S249C/ HIST1H3D G133E/ KMT2C S1712*/ KMT2D Q425*/FOXA1 E292Q/ GRIN2A Y1207H/ NOTCH3 R141H | |
| KO-83107 | 乳腺癌 | FGFR1 Amplification | AKT1 E17K/ TP53 H193R/ TSC2 P330L/ PTPRT V1425M/ BCOR A38T/ IDO1/IDO2 Amplification | |
| KO-45729 | 结直肠癌 | FGFR1 Amplification | SPEN P2249L/ EPHA3 P599Q/ APC E941*/ KRAS T58I/ TP53 R196*/ TP53 V122Cfs*27/ RNF43 E695Dfs*47/ WHSC1L1 Amplification | |
| KO-54814 | 胃癌 | FGFR1 Amplification | FH R3G/ FBXW7 G397D/ PREX2 L50V/ TP53 S215R |
| CAT# | 瘤种 | FGFR1突变位点 | Other Pathogenic Mutations （NGS 二代测序) | PDOX模型 |
|---|---|---|---|---|
| KO-23608 | 肺癌 | FGFR2 Y119C | ||
| KO-58075 | 食管癌 | FGFR2 D142A | CDKN2A V115L/ TP53 R249G/ TP53 G245D | |
| KO-86154 | 食管癌 | FGFR2 G238R | PTCH2 R673H/ IKBKE F382L/ BCL6 N384S/ SNCAIP V260M | |
| KO-16554 | 乳腺癌 | FGFR2 S252W | PIK3R2 E45K FGFR4 Amplification | |
| KO-69024 | 卵巢癌 | FGFR2 S252W | JAK1 D728N/ PIK3CA H1047L/ FBXW7 G423V/ PTEN H272Kfs*22/ | |
| KO-25978 | 肺癌 | FGFR2 G345C | BRAF G466V/ TYRO3 G2*/STK11 L282Sfs*5/ PRKAR1A/PPM1D/HOXB13 Amplification | |
| KO-22282 | 乳腺癌 | FGFR2 D557N | ACVR1 A15G/ BRD4 S51C | |
| KO-77493 | 胃癌 | FGFR2 M584V | TP53 R248Q | |
| KO-51823 | 胃癌 | FGFR2 Q597K | PREX2 R155W | |
| KO-90212 | 胃癌 | FGFR2 K659E | TP63 R618Q | |
| KO-25858 | 乳腺癌 | FGFR2 V702I | PIK3C2B N232del/BRCA2 E3377D/ | |
| KO-27393 | 结直肠癌 | FGFR2 S789Y | FGFR1 R220C | |
| KO-69436 | 胃癌 | FGFR2 Amplification | CDK6/IGF1R/PAX3 Amplification | |
| KO-39960 | 胃癌 | FGFR2 Amplification | IL7R Y201*/ KMT2D R4212Q/ FOXO1 D82N/ TP53 Q104*/ |
| CAT# | 瘤种 | FGFR1突变位点 | Other Pathogenic Mutations （NGS 二代测序) | PDOX模型 |
|---|---|---|---|---|
| KO-11846 | 腹膜癌 | FGFR3 A18T | ||
| KO-74001 | 膀胱癌 | FGFR3 P63L | NOTCH1 V1307I/ MEN1 E429*/ RPS6KB2 D318H/ KMT2D Q2473*/ NOTCH3 D158N | |
| KO-69629 | 肺癌 | FGFR3 V117I | EGFR L858R | |
| KO-95333 | 膀胱癌 | FGFR3 R248C FGFR3 Y373C | SPEN T3048M/ PIK3CA E545Q/ KMT2C Q3245*/ CHUK Q488*/ | |
| KO-87987 | 膀胱癌 | FGFR3 S249C | ARID1A N1253S/ PIK3R3 Q187*/ ABCB1 V712A/ KMT2D S5066F/ KMT2D P4439Qfs*2 | |
| KO-38916 | 膀胱癌 | FGFR3 S249C | TNFRSF8 V260M CDKN2A Deletion/ FRS2/MDM2/PTPN11/RAB35/SH2B3 Amplification | |
| KO-28661 | 膀胱癌 | FGFR3 S249C | ABCB1 K619E/ KMT2C E3845Q/ KDM6A E629K/ KDM6A W632*/STAG2 Q275* | |
| KO-55177 | 膀胱癌 | FGFR3 S249C | FGFR1 N176K HIST1H3D G133E/ KMT2C S1712*/ KMT2D Q425*/ FOXA1 E292Q/ GRIN2A Y1207H/ NOTCH3 R141H | |
| KO-20713 | 卵巢癌 | FGFR3 G258R | DIS3 R611C | |
| KO-66736 | 膀胱癌 | FGFR3 S371C FGFR3 Y373C | HIST3H3 R64Hfs*2/ PIK3CA H1047R/ KIT H630Y/ CDKN1A D62* | |
| KO-41723 | 膀胱癌 | FGFR3 Y373C | PSPTA1 .G505R/ PIK3CA E545K/ FOXO1 P519L/ MED12 G44D/ CDKN2A/CDKN2B Deletion | Y |
| KO-34431 | 肺癌 | FGFR3 L419F | PIK3CA N345K/ EGFR exon18 E709_T710delinsD/TP53 Y234C/ MYC Amplification | |
| KO-32354 | 膀胱癌 | FGFR3 K650M | PIK3CA H1047R/ BLM L862V | |
| KO-71098 | 膀胱癌 | FGFR3 G803Afs*17 | MRE11 L473S/ TP53 R213* | |
| KO-69228 | 肺癌 | FGFR3 S249C FGFR3 D786Gfs*31 FGFR3 Amplification | IKBKE L59P/ JAK2 L808W/ STAG2 .Q963*/ | |
| KO-50412 | 肺癌 | FGFR3 Amplification | RICTOR T1135M/ SOX17 R67H/ PLCG2 T1101M/ PHOX2B/SLC34A2/SLIT2/WHSC1 Amplification ALK-EML4 Fusion |
| CAT# | 瘤种 | FGFR1突变位点 | Other Pathogenic Mutations （NGS 二代测序) | PDOX模型 |
|---|---|---|---|---|
| KO-18122 | 滑膜肉瘤 | FGFR4 R154H | GRIN2A Y1207H/ PIK3C3 R847H | |
| KO-81027 | 食管癌 | FGFR4 P356L | PIK3C2B P273H/BRAF K601E/ BRAF G469E | Y |
| KO-81298 | 胃癌 | FGFR4 A360T | KRAS D33E | |
| KO-42022 | 乳腺癌 | FGFR4 T405P | SHQ1 Y65* | |
| KO-20716 | 肺癌 | FGFR4 T405P | APOB Y3958C/ KDM5A R844Q/ TP53 L194R/ PTPRS R1801C/ CCNE1/CRKL/EGFR/MAPK1/LZTR1 Amplification | Y |
| KO-30963 | 胃癌 | FGFR4 V406dup | ADORA2A G118S | |
| KO-75345 | 肺癌 | FGFR4 P413A FGFR4 D785N | SPTA1 Q900*/ SETD2 S407C/ GATA2 P427H/ EGFR L858R/ SYK M584I/ TP53 G187R/ MYC Amplification | |
| KO-36672 | 食管癌 | FGFR4 S419Y | ||
| KO-58568 | 乳腺癌 | FGFR4 G576D FGFR4 Amplification | RAD54L G345S/ CYP19A1 R457* | |
| KO-30191 | 胃癌 | FGFR4 V781F | EGFR T638K/ MLLT3 S190del/ TSHR T511M | |
| KO-36648 | 乳腺癌 | FGFR4 Amplification | PIK3CA H1047R/CBLB R909*/ FOXO1 .P519L | |
| KO-39413 | 乳腺癌 | FGFR4 Amplification | FGFR2 S252W/ PIK3R2 E45K/ | |
| KO-16554 | 乳腺癌 | FGFR4 Amplification | ||
| KO-59933 | 肺癌 | FGFR4 Amplification | ||
| KO-91628 | 肺癌 | FGFR4 Amplification | ||
| KO-40248 | 卵巢癌 | FGFR4 Amplification | BRAC2 K2370N/ TP53 R213* MYC/CCND1/PIK3CA Amplification | |
| KO-49522 | 卵巢癌 | FGFR4 Amplification | HDAC1 E461K/ TP53 R306* ERBB3/CCND2/CDK4/PIK3CA Amplification | Y |
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