北京科途医学科技有限公司
An Organoids Biotech Company

美国科学院院士袁钧瑛团队提出靶向c-MYC治疗癌症新策略,人源肿瘤类器官模型(PDTO)助力肿瘤精准治疗


6-2-1-1.png



6-2-1-2.png


该研究的课题组长袁钧瑛教授是美国哈佛大学医学院细胞生物学系终身教授,美国艺术与科学院院士、美国国家科学院院士。她是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一,也是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者,成就斐然,为国际生命科学的发展做出了极大的贡献。

在过去二十年间,袁钧瑛教授的研究工作揭示了细胞死亡的调节对于人类健康至关重要,细胞死亡机制的失调是造成人类主要疾病如癌症和神经退行性疾病的重要因素。目前,袁钧瑛教授率领的科研团队进一步创造性地结合细胞生物学,分子生物学和化学生物学的研究手段,旨在揭示细胞调节凋亡,坏死和自吞噬的分子机制的同时找到化学小分子药物能够识别的靶点,为基础研究向疾病治疗的有效转化提供捷径。




6-2-1-4.png


原癌基因c-MYC是一种转录因子,其过度表达可导致细胞信号传导通路异常,引起细胞异常增殖,已被证明在许多人类肿瘤的恶性进展中起重要作用。开发抑制c-MYC作为抗癌疗法的药物制剂是癌症领域中长期但难以实现的目标。

E3泛素连接酶cIAP 1通过破坏c-MYC的关键拮抗剂MAD 1来介导c-MYC的激活。研究人员建立了cIAP 1泛素化的高通量检测方法,并鉴定了cIAP 1的E3连接酶小分子抑制剂D19。发现D19与cIAP 1的环结构域结合,通过干扰cIAP 1与E2相互作用的强度,抑制cIAP 1的E3连接酶活性。用D19阻断cIAP 1可通过稳定细胞内MAD 1蛋白来拮抗c-MYC。

研究发现,抑制cIAP1 E3连接酶活性是针对c-MYC依赖性肿瘤的一种潜在策略,并且在动物模型中验证了这个假设。由于D19的药代动力学特性限制了其在体内治疗中的应用,研究人员对D19进行了药物化学优化,并鉴定一种改良的类似物(D19-14),可促进c-MYC的降解,并抑制c-MYC在细胞和异种移植动物模型中的致癌作用,且比D19更有效。



6-2-1-5.png


患者来源的肿瘤类器官(PDTO)具有在表型和遗传学上模拟人类肿瘤的生物学特征的优势。因此,研究人员对3例乳腺癌患者的PDTO进行了D19-14测试,发现D19-14能有效抑制PDTO增殖,并降低c-MYC蛋白水平。并且,研究人员使用高c-MYC mRNA水平的EOL1细胞进一步评估了D19-14在人类急性髓系白血病异种移植模型中的抗肿瘤活性。采用D19-14(50mg / kg)或载体处理具有特定肿瘤的随机化小鼠,12天后肿瘤生长明显减少,c-MYC蛋白水平明显下降。因此,抑制cIAP1的E3泛素连接酶活性可降低体内c-MYC水平和肿瘤生长。该研究提供了一种潜在的广泛适用的药理学策略,通过抑制cIAP1 E3泛素连接酶活性作为癌症的治疗来靶向c-MYC驱动的致癌活性。




PDTO是近年突破发展的一种体外3D组织培养技术,通过外科手术或者穿刺活检获取肿瘤组织,经机械剪切和蛋白酶酶解后,肿瘤细胞从组织中释放出来,单细胞悬液扩增。在基质胶内培养数天后,肿瘤细胞自组织生长形成肿瘤类器官,每个类器官都是一个微型肿瘤模型,可高度模拟体内肿瘤的组织结构和遗传背景,并预测动物实验和临床前研究有效药物进入人体后是否有效。



6-2-1-7.png


这项技术被顶级期刊之一《Nature Methods》评为2017年度技术。并且利用这一技术,已经取得了可喜的成果。2018年发表在《Science》上的一项研究2,运用类器官模型预测肿瘤对药物的反应。研究发现,类器官从形成到进行药物治疗之后,在组织学、分子水平和功能上能够与来源肿瘤组织保持高度一致。预测疗效时,总体敏感性高达100%,特异性为93%,阳性预测值为88%,阴性预测值为100%,能准确预测药物在患者体内的疗效。



6-2-1-8.png


PTDO可作为高效的抗肿瘤药物筛选手段。相比而言,PDX小鼠国际主流商业化技术平台检测抗肿瘤药物是否有效往往需要观察6-12个月。由于物种差异,很多药物在小鼠模型中显示良好效果,但在后续的人体试验中却无效,而这种新的肿瘤模型可大大提高抗肿瘤治疗药物筛选的效率,缩短研发周期。

袁钧瑛教授团队使用的PTDO样品由北京科途医学提供,其拥有ViaCyte肿瘤类器官培养平台,从样本采集到形成有效药敏检测报告时间仅需3-5周,可快速、准确地获得检测结果,正成肿瘤功能性检测的核心技术平台。科途医学针对中国高发每一种肿瘤,都经过系统化细致工业优化,包括样品预处理条件,酶解筛选,培养条件中高通量筛选,专利冻存复苏优化。实现临床转化所需的准确、快速、高成功率。基于ViaCyte技术开发的科诺康药敏检测,临床相关性高,时效性强,成功率高,正成为类器官临床应用的标杆产品。




参考文献:

1. Li H, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Sep 4. pii: 201807711.

2. Vlachogiannis G, et al. Science. 2018 Feb 23;359(6378):920-926.