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FGFRs 突变疾病模型精选

FGFRs 靶点及信号通路


FGFRs家族的四个蛋白(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。其中胞外区包含3个免疫球蛋白样结构(D1-D3),D1区具有自抑制功能,D2和D3区及D2-D3的链接区则与配体结合。FGFR1、FGFR2和FGFR3的D3可发生选择性剪接,产生FGFRb或FGFRc两种亚型,D3域的不同决定了FGFRs的配体结合特异性。


FGFs在硫酸乙酰肝素糖胺聚糖(HSGAG)的协助下结合FGFRs,引起了FGFRs二聚化,导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化;活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2,其底物再激活下游的MEK/MAPK、PI3K/AKT、PKC、STATS等信号通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。除了上述正常生理作用外,FGF 和FGFR 亦可能作为致癌基因,不仅可驱动肿瘤细胞的增殖,还可介导肿瘤细胞对细胞毒性剂和靶向剂的耐药性。


FGFR 易通过基因扩增、点突变和染色体易位等形式异常激活。FGFR各亚型的异常可能与肿瘤的发生发展密切相关,包括肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等。


FGFRs 信号通路.jpg

图1:FGFRs 信号通路示意图   


FGFR基因变异通常在乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、子宫癌及膀胱癌等实体瘤中广泛存在,并且不同癌种的FGFR突变类型及频率差异较大。下表列举了FGFRs 不同基因变异在不同瘤种的分布存在情况。

FGFRs靶点在不同肿瘤中的分布.jpg

图2:FGFRs靶点在不同肿瘤中的分布   


FGFRs 靶点药物研发进展


目前,FGFRs小分子抑制剂均靶向激酶结构域中的ATP结合位点,大致分为两类:非选择性FGFR抑制剂选择性FGFR抑制剂。目前已上市的非选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可用于治疗存在FGFRs突变的肿瘤,但是FGFR不是其主要靶点。


多靶点FGFR抑制剂.jpg

图3:多靶点FGFR抑制剂   


目前,能够实现选择性抑制FGFRs靶点的已上市药物只有厄达替尼Balversa (Erdafitinib)。另外, FDA近期正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂Pemigatinib上市,用于治疗FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌患者。


1、Erdafitinib   (JNJ-42756493)   Janssen

Erdafitinib(厄达替尼,Balversa)是2019年FDA批准上市的首个泛FGFR抑制剂,用于铂类化疗期间或化疗后出现局部晚期或转移性尿路上皮癌,患者具有FGFR3或FGFR2基因突变,包括新辅助或辅助铂类化疗12个月内的患者。


2、Pemigatinib   (INCB054828)   Incyte

Pemigatinib (INCB054828) 是胆管癌的首个靶向新药。该药是针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂,对于 FGFR1,FGFR2,FGFR3的 IC50 分别为 0.4 nM,0.5 nM,1.2 nM。在既往临床研究中已证实该药物对FGFR基因突变的肿瘤细胞具有选择性的药理学活性。此药二线治疗胆管癌患者的有效率ORR达35.5%,疾病控制率DCR为82%。2020年4月,美国FDA正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市。


FGFRs突变类器官疾病模型


科途医学目前已成功构建出一批FGFRs(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)突变的类器官模型(PDO)及PDOX小鼠模型,并且对模型进行了以下验证:

  • 模型的组织病理学结构(HE&IHC)

  • 模型的连续多代次稳定扩增和传代性能

  • 部分类器官体内成瘤模型构建,PDOX模型

  • OncoCode Panel(673基因)NGS 检测

这些FGFRs突变的疾病模型覆盖乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、肾癌和胰腺癌等高发瘤种,并包含以下FGFRs突变位点:

FGFR1 FGFR2 PDO模型突变位点.jpg

FGFR3 FGFR4 PDO模型突变位点.jpg

这些FGFRs 突变类器官模型可作为FGFRs 靶点药物研发及临床转化医学研究的工具,为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。


FGFRs 突变类器官疾病模型的验证数据展示(PDO模型和PDOX模型)


FGFRs 突变类器官模型的明场照片

图4:膀胱癌KO-41723(FGFR3 Y373C突变)和卵巢癌KO-69024(FGFR2 S252W突变)类器官模型明场照片


FGFRs 突变类器官模型HE染色照片

图5:胰腺癌KO-43472(FGFR1 M565V突变)和卵巢癌KO-49522(FGFR4 扩增)类器官模型HE染色


图6:肺癌KO-50412(FGFR3 扩增/ EML-ALK融合突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤数据


肺癌KO-50412(FGFR3 扩增/ EML-ALK融合突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤照片

图7:肺癌KO-50412(FGFR3 扩增/ EML-ALK融合突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤照片


图8:肺癌KO-50412(FGFR3 扩增/ EML-ALK融合突变)类器官PDOX小鼠模型HE染色照片


FGFR1 突变类器官模型精选产品列表

CAT# 瘤种
FGFR1突变位点

Other Pathogenic Mutations

(NGS 二代测序)

PDOX模型

咨询使用模型
KO-15497乳腺癌
FGFR1 G103E

RAD50 V683I/ LYN R244Q


询价
KO-27393结直肠癌
FGFR1 R220C

FGFR2 S789Y


询价
KO-23641肾癌
FGFR1 R91Q

PTCH2 A997V/ SOX10 V310M


询价
KO-39740肺癌
FGFR1 R91Q

PIK3CG D171N/ CDKN2A G135E/RB1 N146H


询价
KO-43472胰腺癌
FGFR1 M565V
KRAS G12D/ TSC1 K587R
Y
询价
KO-55177膀胱癌
FGFR1 N176K

FGFR3 S249C/

HIST1H3D G133E/ KMT2C S1712*/ KMT2D Q425*/FOXA1 E292Q/ GRIN2A Y1207H/ NOTCH3 R141H


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KO-83107乳腺癌
FGFR1 Amplification

AKT1 E17K/ TP53 H193R/

TSC2 P330L/ PTPRT V1425M/ BCOR A38T/

IDO1/IDO2 Amplification


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KO-45729结直肠癌
FGFR1 Amplification

SPEN P2249L/ EPHA3 P599Q/ APC E941*/

KRAS T58I/ TP53 R196*/ TP53 V122Cfs*27/

RNF43 E695Dfs*47/

WHSC1L1 Amplification


询价
KO-54814胃癌
FGFR1 Amplification

FH R3G/ FBXW7 G397D/ PREX2 L50V/

TP53 S215R


询价


FGFR2 突变类器官模型精选产品列表

CAT# 瘤种
FGFR1突变位点

Other Pathogenic Mutations

(NGS 二代测序)

PDOX模型

咨询使用模型
KO-23608肺癌
FGFR2 Y119C


询价
KO-58075食管癌
FGFR2 D142A

CDKN2A V115L/ TP53 R249G/ TP53 G245D


询价
KO-86154食管癌
FGFR2 G238R

PTCH2 R673H/ IKBKE F382L/

BCL6 N384S/ SNCAIP V260M


询价
KO-16554乳腺癌
FGFR2 S252W

PIK3R2 E45K

FGFR4 Amplification


询价
KO-69024卵巢癌
FGFR2 S252W

JAK1 D728N/ PIK3CA H1047L/

FBXW7 G423V/ PTEN H272Kfs*22/


询价
KO-25978肺癌
FGFR2 G345C

BRAF G466V/  TYRO3 G2*/STK11 L282Sfs*5/

PRKAR1A/PPM1D/HOXB13 Amplification


询价
KO-22282乳腺癌
FGFR2 D557N

ACVR1 A15G/ BRD4 S51C


询价
KO-77493胃癌
FGFR2 M584V

TP53 R248Q


询价
KO-51823胃癌
FGFR2 Q597K

PREX2 R155W


询价
KO-90212胃癌
FGFR2 K659E

TP63 R618Q


询价
KO-25858乳腺癌
FGFR2 V702I

PIK3C2B N232del/BRCA2 E3377D/


询价
KO-27393结直肠癌
FGFR2 S789Y

FGFR1 R220C


询价
KO-69436胃癌
FGFR2 Amplification

CDK6/IGF1R/PAX3 Amplification


询价
KO-39960胃癌
FGFR2 Amplification

IL7R Y201*/ KMT2D R4212Q/

FOXO1 D82N/ TP53 Q104*/


询价


FGFR3 突变类器官模型精选产品列表

CAT# 瘤种
FGFR1突变位点

Other Pathogenic Mutations

(NGS 二代测序)

PDOX模型

咨询使用模型
KO-11846腹膜癌
FGFR3 A18T


询价
KO-74001膀胱癌
FGFR3 P63L

NOTCH1 V1307I/ MEN1 E429*/ RPS6KB2 D318H/ KMT2D Q2473*/ NOTCH3 D158N


询价
KO-69629肺癌
FGFR3 V117I

EGFR L858R


询价
KO-95333膀胱癌

FGFR3 R248C

FGFR3 Y373C

SPEN T3048M/ PIK3CA E545Q/

KMT2C Q3245*/ CHUK Q488*/


询价
KO-87987膀胱癌
FGFR3 S249C

ARID1A N1253S/ PIK3R3 Q187*/ ABCB1 V712A/

KMT2D S5066F/ KMT2D P4439Qfs*2


询价
KO-38916膀胱癌
FGFR3 S249C

TNFRSF8 V260M

CDKN2A Deletion/

FRS2/MDM2/PTPN11/RAB35/SH2B3 Amplification


询价
KO-28661膀胱癌
FGFR3 S249C

ABCB1 K619E/ KMT2C E3845Q/ KDM6A E629K/

KDM6A W632*/STAG2 Q275*


询价
KO-55177膀胱癌
FGFR3 S249C

FGFR1 N176K

HIST1H3D G133E/ KMT2C S1712*/ KMT2D Q425*/ FOXA1 E292Q/ GRIN2A Y1207H/ NOTCH3 R141H


询价
KO-20713卵巢癌
FGFR3 G258R

DIS3 R611C


询价
KO-66736膀胱癌

FGFR3 S371C

FGFR3 Y373C

HIST3H3 R64Hfs*2/ PIK3CA H1047R/

KIT H630Y/ CDKN1A D62*


询价
KO-41723膀胱癌
FGFR3 Y373C

PSPTA1 .G505R/ PIK3CA E545K/

FOXO1 P519L/ MED12 G44D/

CDKN2A/CDKN2B Deletion

Y
询价
KO-34431肺癌
FGFR3 L419F

PIK3CA N345K/

EGFR exon18 E709_T710delinsD/TP53 Y234C/

MYC Amplification


询价
KO-32354膀胱癌
FGFR3 K650M

PIK3CA H1047R/

BLM L862V


询价
KO-71098膀胱癌
FGFR3 G803Afs*17

MRE11 L473S/ TP53 R213*


询价
KO-69228肺癌

FGFR3 S249C

FGFR3 D786Gfs*31

FGFR3 Amplification

IKBKE L59P/ JAK2 L808W/ STAG2 .Q963*/


询价
KO-50412肺癌
FGFR3 Amplification

RICTOR T1135M/ SOX17 R67H/ PLCG2 T1101M/

PHOX2B/SLC34A2/SLIT2/WHSC1 Amplification

ALK-EML4 Fusion


询价


FGFR4 突变类器官模型精选产品列表

CAT# 瘤种
FGFR1突变位点

Other Pathogenic Mutations

(NGS 二代测序)

PDOX模型

咨询使用模型
KO-18122滑膜肉瘤
FGFR4 R154H
GRIN2A Y1207H/ PIK3C3 R847H

询价
KO-81027食管癌
FGFR4 P356L

PIK3C2B P273H/BRAF K601E/ BRAF G469E

Y
询价
KO-81298胃癌
FGFR4 A360T

KRAS D33E


询价
KO-42022乳腺癌

FGFR4 T405P

SHQ1 Y65*   


询价
KO-20716肺癌
FGFR4 T405P

APOB Y3958C/ KDM5A R844Q/

TP53 L194R/ PTPRS R1801C/

CCNE1/CRKL/EGFR/MAPK1/LZTR1 Amplification

Y
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KO-30963胃癌
FGFR4 V406dup

ADORA2A G118S


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KO-75345肺癌

FGFR4 P413A

FGFR4 D785N

SPTA1 Q900*/ SETD2 S407C/ GATA2 P427H/

EGFR L858R/ SYK M584I/ TP53 G187R/

MYC Amplification


询价
KO-36672食管癌
FGFR4 S419Y

GABRA6 E386K/ HNF1A R114H/ MLH3 R297Q


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KO-58568乳腺癌

FGFR4 G576D

FGFR4 Amplification



询价
KO-30191胃癌

FGFR4 V781F

RAD54L G345S/ CYP19A1 R457*


询价
KO-36648乳腺癌
FGFR4 Amplification

EGFR T638K/ MLLT3 S190del/ TSHR T511M


询价
KO-39413乳腺癌
FGFR4 Amplification

PIK3CA H1047R/CBLB R909*/ FOXO1 .P519L


询价
KO-16554乳腺癌
FGFR4 Amplification

FGFR2 S252W/ PIK3R2 E45K/


询价
KO-59933肺癌
FGFR4 Amplification


询价
KO-91628肺癌

FGFR4 Amplification



询价
KO-40248卵巢癌
FGFR4 Amplification

BRAC2 K2370N/ TP53 R213*

MYC/CCND1/PIK3CA Amplification


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KO-49522卵巢癌
FGFR4 Amplification

HDAC1 E461K/ TP53 R306*

ERBB3/CCND2/CDK4/PIK3CA   Amplification

Y
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